Dabrafenib s nebo bez trametinibu při léčbě pacientů s recidivující rakovinou štítné žlázy

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený papilární karcinom štítné žlázy, folikulární karcinom štítné žlázy (budou povoleny vysokobuněčné varianty, insulární karcinom štítné žlázy, folikulární varianta papilárních karcinomů štítné žlázy, špatně diferencovaný karcinom štítné žlázy nebo jakákoliv výše uvedená smíšená histologie)
• Přítomnost mutace BRAF v nádorové tkáni
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření; maligní lymfatické uzliny budou považovány za měřitelné, pokud jsou >= 15 mm v krátké ose
• Pacienti musí mít progresivní onemocnění během třinácti měsíců před vstupem do studie; progresivní onemocnění je definováno v Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, což je alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí a součet musí také vykazovat absolutní zvýšení alespoň 5 mm; objevení se jedné nebo více nových lézí je také považováno za progresivní onemocnění
• Pacienti jsou ochotni podstoupit biopsii nádoru před studií a po 4 týdnech studie (aspirace jemnou jehlou nebo jádrová biopsie), pokud má pacient nádory dostupné pro biopsii, jak určil zkoušející

• Pacienti musí mít onemocnění, které je refrakterní (nereagující) na léčbu radioaktivním jódem (RAI), jak je definováno jedním z následujících způsobů:

  • Jedna nebo více měřitelných lézí, které nevykazují vychytávání RAI
  • Jedna nebo více měřitelných lézí progresivních podle RECIST 1.1 během 12 měsíců po předchozí terapii RAI
  • Kumulativní dávka RAI > 600 mCi

• Předchozí povolená terapie:

  • Pacienti mohli být dříve léčeni až třemi režimy perorálních inhibitorů multikináz, včetně sorafenibu, sunitinibu a pazopanibu
  • Pacienti mohli být dříve léčeni externím zářením nebo cytotoxickou chemoterapií
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 násobek institucionální horní hranice normálu
• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu
• Ejekční frakce levé komory (EF) >= ústavní dolní hranice normálu
• Pacient musí mít produkt fosforečnanu vápenatého (CPP) =< 4,0 mmol^2/L^2 (50 mg^2/dl^2)

• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před první dávkou studovaného léku

  • Od žen se požaduje, aby používaly účinnou metodu antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu v séru, po celou dobu trvání studie a až do 4 týdnů po poslední dávce studované medikace; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu 16 týdnů po dokončení poslední dávky studovaného léku

  • Specifické požadavky na antikoncepci pro ženy: ženy ve fertilním věku nesmějí otěhotnět a musí být sexuálně neaktivní abstinencí nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 %; sexuální nečinnost způsobená abstinencí musí být v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce; Mezi antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % patří:

    • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS), které splňuje míru selhání < 1 %, jak je uvedeno na štítku produktu
    • Sterilizace mužského partnera (vazektomie s dokumentací azoospermie) před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným sexuálním partnerem pacienta; pro tuto definici se „zdokumentovaný“ týká výsledku lékařského vyšetření subjektu zkoušejícího/kvalifikovaného lékaře nebo přezkoumání anamnézy subjektu pro způsobilost ke studiu, jak bylo získáno prostřednictvím ústního rozhovoru se subjektem nebo ze zdravotních záznamů subjektu
    • Metoda s dvojitou bariérou: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) plus spermicidní činidlo (pěna/gel/film/krém/čípek); tyto povolené metody antikoncepce jsou účinné pouze tehdy, jsou-li používány důsledně, správně a v souladu s etiketou výrobku; zkoušející je odpovědný za zajištění toho, aby subjekty pochopily, jak správně používat tyto metody antikoncepce

  • Specifické požadavky na antikoncepci pro muže: k zabránění otěhotnění partnerky nebo k zabránění vystavení kterékoli partnerky zkoušenému přípravku ze spermatu mužského subjektu musí subjekty mužského pohlaví během studie a celkem po dobu 16 týdnů používat jednu z následujících metod antikoncepce po poslední dávce studovaného léku (na základě životního cyklu spermií):

    • Abstinence, definovaná jako sexuální nečinnost v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu po dobu 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva, během dávkovacího období a po dobu alespoň 16 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
    • Kondom (při mimovaginálním styku s jakýmkoliv partnerem - mužem nebo ženou) NEBO
    • Kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) plus spermicidní činidlo (pěna/gel/film/krém/čípek) (při pohlavním styku se ženou)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti podstoupili externí radioterapii, cytotoxickou chemoterapii nebo perorální multikinázové inhibitory během 4 týdnů před vstupem do studie
• Pacienti, kteří byli léčeni radioaktivním jódem během 24 týdnů před vstupem do studie (radioaktivní jód během 4 týdnů bude povolen, pokud bude negativní sken po léčbě)
• Pacienti se nezotavili z nežádoucích příhod souvisejících s předchozí chemoterapií, radiační terapií nebo multikinázovými inhibitory podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0 stupně 1 nebo méně s výjimkou alopecie
• Pacienti byli dříve léčeni silným inhibitorem BRAF nebo inhibitorem MEK, včetně PLX4032/vemurafenib, ARQ 736; předchozí léčba sorafenibem je povolena
• Pacienti dostávají jakékoli další zkoumané látky
• Pacienti užívají jakékoli léky, které jsou na seznamu zakázaných léků; pacienti s terapeutickou dávkou warfarinu; je to kvůli možnosti významných interakcí mezi warfarinem a studovanými látkami
• Pacienti se známou anamnézou infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)
• Pacienti s anamnézou jiné malignity; budou povoleni pacienti, u kterých se po dobu 5 let nebo déle nevyskytovala jiná malignita, nebo pacienti s anamnézou resekovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo pacienti s anamnézou léčeného in situ karcinomu
• Pacienti s nekontrolovanými metastázami v mozku; mohou být zařazeni pacienti, kteří jsou na stabilní dávce kortikosteroidů déle než 1 měsíc nebo jsou bez kortikosteroidů po dobu 2 týdnů; antiepileptika indukující enzymy nejsou povolena
• Pacienti se známou anamnézou okluze retinální žíly nebo centrální serózní retinopatie nebo predisponujících faktorů k okluzi retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatii (CSR) (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolované systémové onemocnění, jako je hypertenze, diabetes mellitus nebo hyperviskozita nebo hyperkoagulační syndromy v anamnéze)

• Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmickým vyšetřením, která je považována za rizikový faktor pro RVO nebo CSR, jako jsou:

  • Důkaz o novém baňkování optického disku
  • Důkaz nových defektů zorného pole
  • Nitrooční tlak > 21 mm Hg měřený tonografií
• Pacienti se známou anamnézou deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).

• Pacienti se srdečním selháním třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).

  • Abnormální morfologie srdeční chlopně (subjekty s minimálními abnormalitami, mohou být zařazeny do studie se schválením)
• Opravený interval QT (QTc) větší nebo rovný 480 ms (>= 500 ms pro subjekty s blokádou raménka)
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Subjekty s anamnézou pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění
• Akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování v průběhu posledních 6 měsíců v anamnéze
• Anamnéza nekontrolovaných arytmií; subjekty s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 1 měsíce před 1. dnem studie jsou způsobilé