Dabrafenibi trametinibin kanssa tai ilman sitä potilaiden hoidossa, joilla on uusiutuva kilpirauhassyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu papillaarinen kilpirauhassyöpä, follikulaarinen kilpirauhassyöpä (korkeasoluinen variantti, kilpirauhassyöpä, papillaarisen kilpirauhassyövän follikulaarinen variantti, huonosti erilaistuva kilpirauhassyöpä tai mikä tahansa edellä mainituista sekoitettu histologia on sallittu)
• BRAF-mutaation esiintyminen kasvainkudoksessa
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai >= 10 mm spiraalitietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen perusteella; pahanlaatuiset imusolmukkeet katsotaan mitattavissa, jos ne ovat >= 15 mm lyhyellä akselilla
• Potilailla on oltava etenevä sairaus kolmentoista kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa; progressiivinen sairaus on määritelty kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerit (RECIST) 1.1:ssä, mikä tarkoittaa vähintään 20 %:n lisäystä kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa ja summan on myös osoitettava vähintään 5 mm:n absoluuttinen lisäys; yhden tai useamman uuden vaurion ilmaantumista pidetään myös etenevänä sairautena
• Potilaat ovat valmiita ottamaan kasvainbiopsian esitutkimuksen ja 4 viikon kuluttua tutkimuksen aikana (hieno neulaaspiraatio tai ydinbiopsia), jos potilaalla on tutkijan määrittämiä kasvaimia, joihin voidaan päästä biopsiaan.

• Potilailla on oltava sairaus, joka ei reagoi radioaktiiviseen jodihoitoon (RAI), joka on määritelty jollakin seuraavista tavoista:

  • Yksi tai useampi mitattavissa oleva vaurio, joka ei osoita RAI:n ottoa
  • Yksi tai useampi mitattavissa oleva leesio, joka etenee RECIST 1.1:llä 12 kuukauden sisällä aiemmasta RAI-hoidosta
  • Kumulatiivinen RAI-annos > 600 mCi

• Aikaisempi hoito sallittu:

  • Potilaita on saatettu aiemmin hoitaa enintään kolmella suun kautta otettavalla multikinaasiestäjillä, mukaan lukien sorafenibi, sunitinibi ja patsopanibi
  • Potilaita on saatettu aiemmin hoitaa ulkoisella säteilyllä tai sytotoksisella kemoterapiahoidolla
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 X normaalin yläraja
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 X normaalin laitoksen yläraja
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 X normaalin yläraja
• Vasemman kammion ejektiofraktio (EF) >= normaalin alaraja
• Potilaalla on oltava kalsiumfosfaattituote (CPP) = < 4,0 mmol^2/L^2 (50 mg^2/dL^2)

• Hedelmällisessä iässä olevilta naispotilailta vaaditaan negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta

  • Naisten on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää negatiivisesta seerumin raskaustestistä lähtien koko tutkimuksen ajan ja 4 viikkoa viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 16 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen

  • Erityiset ehkäisyvaatimukset naisille: hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa tulla raskaaksi ja heidän on oltava seksuaalisesti passiivisia raittiuden vuoksi tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 %; pidättäytymisen aiheuttaman seksuaalisen passiivisuuden tulee olla sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa; ajoittainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitusmenetelmät eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä; ehkäisymenetelmät, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 %, sisältävät seuraavat:

    • Kohdunsisäinen laite (IUD) tai kohdunsisäinen järjestelmä (IUS), joka täyttää < 1 %:n epäonnistumisasteen tuotteen etiketissä mainitun
    • Mieskumppanin sterilointi (vasektomia atsoospermian dokumentoinnilla) ennen naishenkilön tuloa tutkimukseen, ja tämä mies on potilaan ainoa seksikumppani; tässä määritelmässä "dokumentoitu" viittaa tutkijan/pätevän lääkärin suorittaman tutkimushenkilön lääketieteellisen tarkastuksen tai tutkittavan sairaushistorian tarkastelun tuloksiin tutkimuskelpoisuuden saamiseksi, joka on saatu tutkittavan suullisen haastattelun kautta tai tutkittavan lääketieteellisistä asiakirjoista.
    • Kaksoissulkumenetelmä: kondomi ja okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki) sekä siittiöitä tappava aine (vaahto/geeli/kalvo/voide/peräpuikko); nämä sallitut ehkäisymenetelmät ovat tehokkaita vain, kun niitä käytetään johdonmukaisesti, oikein ja tuotteen etiketin mukaisesti; tutkija on vastuussa siitä, että tutkittavat ymmärtävät, kuinka näitä ehkäisymenetelmiä käytetään oikein

  • Erityiset ehkäisyvaatimukset miehille: naispuolisen kumppanin raskauden estämiseksi tai minkä tahansa kumppanin altistumisen estämiseksi miespuolisen koehenkilön siemennesteestä peräisin olevalle tutkimustuotteelle, mieshenkilöiden on käytettävä jotakin seuraavista ehkäisymenetelmistä tutkimuksen aikana ja yhteensä 16 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (perustuu siittiöiden elinkaaresta):

    • Abstinenssi, joka määritellään potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaiseksi seksuaaliseksi inaktiivisuudeksi 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, koko annostelujakson ajan ja vähintään 16 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen; ajoittainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
    • Kondomi (ei-emätinyhdynnän aikana minkä tahansa kumppanin kanssa - miehen tai naisen) TAI
    • Kondomi ja okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki) sekä siittiöitä tappava aine (vaahto/geeli/kalvo/voide/peräpuikko) (seksuaalisen kanssakäymisen aikana naisen kanssa)
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat saivat ulkoista sädehoitoa, sytotoksista kemoterapiaa tai oraalisia multikinaasiestäjiä 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista
• Potilaat, joita on hoidettu radioaktiivisella jodilla 24 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa (radioaktiivinen jodi 4 viikon sisällä sallitaan, jos hoidon jälkeinen skannaus on negatiivinen)
• Potilaat eivät ole toipuneet aiempaan kemoterapiaan, sädehoitoon tai multikinaasi-inhibiittoreihin liittyvistä haittatapahtumista CTCAE:n (CTCAE) 4.0 luokkaan 4 tai vähemmän, paitsi hiustenlähtö
• Potilaita on aiemmin hoidettu voimakkaalla BRAF-estäjillä tai MEK-estäjillä, mukaan lukien PLX4032/vemurafenib, ARQ 736; aikaisempi sorafenibihoito on sallittu
• Potilaat saavat muita tutkimusaineita
• Potilaat käyttävät mitä tahansa lääkkeitä, jotka ovat kiellettyjen lääkkeiden luettelossa; potilaat, jotka saavat terapeuttista varfariiniannosta; tämä johtuu mahdollisista merkittävistä yhteisvaikutuksista varfariinin ja tutkimusaineiden välillä
• Potilaat, joilla on tiedetty hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttama infektio
• Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia; sallitaan potilaat, joilla ei ole ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuotta tai kauemmin, tai potilaat, joilla on ollut resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä tai potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettua in situ -karsinoomaa
• Potilaat, joilla on hallitsemattomia aivometastaaseja; potilaat, jotka ovat saaneet vakaata kortikosteroidiannosta yli 1 kuukauden ajan tai jotka eivät saa kortikosteroideja 2 viikon ajan, voidaan ottaa mukaan; entsyymejä indusoivat epilepsialääkkeet eivät ole sallittuja
• Potilaat, joilla on tiedetty verkkokalvon laskimotukoksen tai sentraalisen seroosisen retinopatian tai verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosin retinopatian (CSR) altistavia tekijöitä (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hallitsematon systeeminen sairaus, kuten verenpainetauti, diabetes mellitus tai hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymä,

• Silmätutkimuksella arvioitu näkyvä verkkokalvon patologia, jota pidetään RVO:n tai CSR:n riskitekijänä, kuten:

  • Todisteet uudesta optisen levyn kuppauksesta
  • Todisteita uusista näkökentän vioista
  • Silmänsisäinen paine > 21 mm Hg tonografialla mitattuna
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos

• Potilaat, joilla on luokan II, III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokittelujärjestelmän määrittelemällä tavalla

  • Epänormaali sydämen läppämorfologia (potilaat, joilla on minimaalisia poikkeavuuksia, voidaan ottaa tutkimukseen luvalla)
• Korjattu QT-aika (QTc) on suurempi tai yhtä suuri kuin 480 ms (>= 500 ms koehenkilöillä, joilla on haarakatkos)
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset ja imettävät naiset on jätetty tämän tutkimuksen ulkopuolelle
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, joilla on ollut keuhkotulehdus tai interstitiaalinen keuhkosairaus
• Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi viimeisen 6 kuukauden aikana
• Hallitsemattomien rytmihäiriöiden historia; Tutkittavat, joilla on kontrolloitua eteisvärinää > 1 kuukauden ennen tutkimuspäivää 1, ovat kelvollisia