Dabrafenib mit oder ohne Trametinib bei der Behandlung von Patienten mit wiederkehrendem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes papilläres Schilddrüsenkarzinom, follikuläres Schilddrüsenkarzinom haben (großzellige Variante, insuläres Schilddrüsenkarzinom, follikuläre Variante des papillären Schilddrüsenkarzinoms, schlecht differenziertes Schilddrüsenkarzinom oder eine der oben genannten gemischten Histologien sind zulässig)
• Vorhandensein einer BRAF-Mutation im Tumorgewebe
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit konventionellen Techniken oder als >= 20 mm genau gemessen werden kann >= 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT)-Scan, Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung; bösartige Lymphknoten gelten als messbar, wenn sie >= 15 mm in der kurzen Achse sind
• Die Patienten müssen innerhalb von dreizehn Monaten vor Studieneintritt eine fortschreitende Krankheit aufweisen; Progressive Erkrankung ist wie in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 definiert, was eine mindestens 20 %ige Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen ist, und die Summe muss auch eine absolute Zunahme von mindestens 5 mm aufweisen; das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen wird ebenfalls als fortschreitende Erkrankung angesehen
• Die Patienten sind bereit, sich vor der Studie und nach 4 Wochen der Studie einer Tumorbiopsie zu unterziehen (Feinnadelaspiration oder Kernbiopsie), wenn der Patient nach Feststellung des Prüfarztes bioptisch zugängliche Tumoren hat

• Die Patienten müssen an einer Krankheit leiden, die auf die Behandlung mit radioaktivem Jod (RAI) refraktär (nicht ansprechend) ist, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

  • Eine oder mehrere messbare Läsionen, die keine RAI-Aufnahme zeigen
  • Eine oder mehrere messbare Läsionen, die nach RECIST 1.1 innerhalb von 12 Monaten nach vorheriger RAI-Therapie fortschreiten
  • Kumulative RAI-Dosis von > 600 mCi

• Vortherapie erlaubt:

  • Patienten können zuvor mit bis zu drei Therapieschemata oraler Multikinase-Inhibitoren behandelt worden sein, einschließlich Sorafenib, Sunitinib und Pazopanib
  • Die Patienten wurden möglicherweise zuvor mit externer Bestrahlung oder einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Serumkreatinin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) >= institutionelle untere Normgrenze
• Patient muss ein Calciumphosphatprodukt (CPP) = < 4,0 mmol^2/L^2 (50 mg^2/dl^2) haben

• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben

  • Frauen müssen ab dem Zeitpunkt des negativen Serum-Schwangerschaftstests während der gesamten Studiendauer und bis 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine wirksame Verhütungsmethode anwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 16 Wochen nach Abschluss der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden

  • Spezifische Verhütungsvorschriften für Frauen: Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger werden und müssen durch Abstinenz sexuell inaktiv sein oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % anwenden; sexuelle Inaktivität durch Abstinenz muss mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts vereinbar sein; periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale Methoden, Post-Ovulationsmethoden) und Absetzen sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung; Zu den Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % gehören:

    • Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS), das die auf dem Produktetikett angegebene Ausfallrate von < 1 % erfüllt
    • Sterilisation des männlichen Partners (Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie) vor dem Eintritt der weiblichen Testperson in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Sexualpartner der Patientin; Für diese Definition bezieht sich „dokumentiert“ auf das Ergebnis der medizinischen Untersuchung des Probanden durch den Prüfarzt/qualifizierten Arzt oder die Überprüfung der Krankengeschichte des Probanden für die Studieneignung, wie es durch ein mündliches Interview mit dem Probanden oder aus den Krankenakten des Probanden erhalten wurde
    • Doppelbarrieremethode: Kondom und Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Wölbungskappe) plus spermizides Mittel (Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen); diese erlaubten Verhütungsmethoden sind nur wirksam, wenn sie konsequent, korrekt und in Übereinstimmung mit der Produktkennzeichnung angewendet werden; Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind

  • Spezifische Verhütungsanforderungen für Männer: Um eine Schwangerschaft bei einer Partnerin zu verhindern oder um zu verhindern, dass ein Partner dem Prüfprodukt aus dem Samen eines männlichen Probanden ausgesetzt wird, müssen männliche Probanden während der Studie und für insgesamt 16 Wochen eine der folgenden Verhütungsmethoden anwenden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (basierend auf dem Lebenszyklus der Spermien):

    • Abstinenz, definiert als sexuelle Inaktivität im Einklang mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden für 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, während des Dosierungszeitraums und für mindestens 16 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments; periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Absetzen sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung
    • Kondom (während des nicht-vaginalen Geschlechtsverkehrs mit einem beliebigen Partner – männlich oder weiblich) ODER
    • Kondom und Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Muttermund-/Wölbungskappen) plus spermizides Mittel (Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen) (beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten erhielten innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine externe Strahlentherapie, eine zytotoxische Chemotherapie oder orale Multikinase-Inhibitoren
• Patienten, die innerhalb von 24 Wochen vor Eintritt in die Studie mit radioaktivem Jod behandelt wurden (radioaktives Jod innerhalb von 4 Wochen ist zulässig, wenn der Scan nach der Behandlung negativ ist)
• Die Patienten haben sich von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer früheren Chemotherapie, Strahlentherapie oder Multikinase-Inhibitoren nicht bis zu den Common Terminology Criteria Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4,0 Grad 1 oder weniger erholt, mit Ausnahme von Alopezie
• Die Patienten wurden zuvor mit einem starken BRAF-Inhibitor oder MEK-Inhibitor behandelt, einschließlich PLX4032/Vemurafenib, ARQ 736; eine vorherige Behandlung mit Sorafenib ist zulässig
• Die Patienten erhalten andere Prüfsubstanzen
• Die Patienten nehmen alle Medikamente ein, die auf der Liste der verbotenen Medikamente stehen; Patienten unter therapeutischer Warfarin-Dosis; dies ist auf das Potenzial für signifikante Wechselwirkungen zwischen Warfarin und Studienwirkstoffen zurückzuführen
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV)
• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen; Patienten, die seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei von anderen malignen Erkrankungen sind, oder Patienten mit einer Vorgeschichte von reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Patienten mit einer Vorgeschichte von behandeltem In-situ-Karzinom sind zulässig
• Patienten mit unkontrollierten Hirnmetastasen; Patienten, die mehr als 1 Monat lang eine stabile Kortikosteroiddosis oder 2 Wochen lang keine Kortikosteroide erhalten, können aufgenommen werden; enzyminduzierende Antiepileptika sind nicht erlaubt
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses oder einer zentralen serösen Retinopathie oder prädisponierender Faktoren für einen retinalen Venenverschluss (RVO) oder eine zentrale seröse Retinopathie (CSR) (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, unkontrollierte systemische Erkrankung wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)

• Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder CSR angesehen wird, wie z. B.:

  • Nachweis einer neuen Papille Schröpfen
  • Nachweis neuer Gesichtsfelddefekte
  • Augeninnendruck > 21 mm Hg, gemessen durch Tonographie
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel

• Patienten mit Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association (NYHA).

  • Abnormale Herzklappenmorphologie (Probanden mit minimalen Anomalien, können mit Genehmigung in die Studie aufgenommen werden)
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall größer oder gleich 480 ms (>= 500 ms bei Probanden mit Schenkelblock)
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 6 Monate
• Geschichte von unkontrollierten Arrhythmien; Probanden mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 1 Monat vor Studientag 1 sind teilnahmeberechtigt