Dabrafenib z trametynibem lub bez w leczeniu pacjentów z nawracającym rakiem tarczycy

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka brodawkowatego tarczycy, raka pęcherzykowego tarczycy (dozwolona jest odmiana wysokokomórkowa, wyspiarski rak tarczycy, odmiana pęcherzykowa raka brodawkowatego tarczycy, nisko zróżnicowany rak tarczycy lub dowolna z powyższych mieszanych histologii)
• Obecność mutacji BRAF w tkance nowotworowej
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 10 mm ze spiralną tomografią komputerową (CT), obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarką na podstawie badania klinicznego; złośliwe węzły chłonne zostaną uznane za mierzalne, jeśli mają >= 15 mm w osi krótkiej
• Pacjenci muszą mieć postępującą chorobę w ciągu trzynastu miesięcy przed włączeniem do badania; postępująca choroba jest zdefiniowana w Kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1, co stanowi co najmniej 20% wzrost sumy średnic docelowych zmian, przy czym suma musi również wykazywać bezwzględny wzrost o co najmniej 5 mm; pojawienie się jednej lub więcej nowych zmian jest również uważane za postępującą chorobę
• Pacjenci wyrażają chęć poddania się biopsji guza przed badaniem i po 4 tygodniach badania (biopsja aspiracyjna cienkoigłowa lub gruboigłowa), jeśli u pacjenta stwierdzono guzy dostępne do biopsji zgodnie z ustaleniami badacza

• Pacjenci muszą cierpieć na chorobę oporną (niereagującą) na leczenie jodem radioaktywnym (RAI), zgodnie z definicją za pomocą jednego z poniższych kryteriów:

  • Jedna lub więcej mierzalnych zmian, które nie wykazują wychwytu RAI
  • Jedna lub więcej mierzalnych zmian postępujących według RECIST 1.1 w ciągu 12 miesięcy od wcześniejszej terapii RAI
  • Skumulowana dawka RAI > 600 mCi

• Dozwolona wcześniejsza terapia:

  • Pacjenci mogli być wcześniej leczeni maksymalnie trzema schematami doustnych inhibitorów multikinaz, w tym sorafenibem, sunitynibem i pazopanibem
  • Pacjenci mogli być wcześniej leczeni radioterapią wiązką zewnętrzną lub chemioterapią cytotoksyczną
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy obowiązująca w danej placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 X górna granica normy w placówce
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (EF) >= dolna granica normy w danej placówce
• Pacjent musi mieć produkt fosforanu wapnia (CPP) =< 4,0 mmol^2/L^2 (50 mg^2/dL^2)

• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

  • Kobiety są zobowiązane do stosowania skutecznej metody antykoncepcji od momentu uzyskania ujemnego wyniku testu ciążowego z surowicy, przez cały czas trwania badania i do 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

  • Szczególne wymagania dotyczące antykoncepcji dla kobiet: kobiety w wieku rozrodczym nie mogą zajść w ciążę i muszą być nieaktywne seksualnie poprzez abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1%; brak aktywności seksualnej poprzez abstynencję musi być zgodny z preferowanym i zwykłym trybem życia podmiotu; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji; metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzeń < 1% obejmują:

    • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub system wewnątrzmaciczny (IUS), która spełnia wskaźnik awaryjności < 1%, jak podano na etykiecie produktu
    • Sterylizacja partnera płci męskiej (wazektomia z udokumentowaniem azoospermii) przed włączeniem pacjentki do badania, przy czym mężczyzna ten jest jedynym partnerem seksualnym pacjentki; dla tej definicji „udokumentowany” odnosi się do wyniku badania lekarskiego uczestnika przeprowadzonego przez badacza/wykwalifikowanego lekarza lub przeglądu historii medycznej uczestnika pod kątem zakwalifikowania do udziału w badaniu, uzyskanego w drodze ustnego wywiadu z uczestnikiem lub z dokumentacji medycznej uczestnika
    • Metoda podwójnej bariery: prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) plus środek plemnikobójczy (pianka/żel/folia/krem/czopek); te dozwolone metody antykoncepcji są skuteczne tylko wtedy, gdy są stosowane konsekwentnie, prawidłowo i zgodnie z etykietą produktu; badacz jest odpowiedzialny za upewnienie się, że osoby badane rozumieją, jak prawidłowo stosować te metody antykoncepcji

  • Szczególne wymagania dotyczące antykoncepcji dla mężczyzn: w celu zapobieżenia ciąży u partnerki lub w celu zapobieżenia narażeniu którejkolwiek z partnerek na badany produkt z nasienia uczestnika płci męskiej, uczestnicy płci męskiej muszą stosować jedną z następujących metod antykoncepcji podczas badania i łącznie przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanego leku (na podstawie cyklu życiowego plemników):

    • Abstynencja, zdefiniowana jako brak aktywności seksualnej zgodny z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta przez 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku, przez cały okres dawkowania i przez co najmniej 16 tygodni po ostatniej dawce badanego leku; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji
    • Prezerwatywa (podczas stosunku bez pochwy z dowolnym partnerem - mężczyzną lub kobietą) LUB
    • Prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) plus środek plemnikobójczy (pianka/żel/folia/krem/czopek) (podczas stosunku płciowego z kobietą)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymywali radioterapię wiązką zewnętrzną, chemioterapię cytotoksyczną lub doustne inhibitory multikinaz w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania
• Pacjenci, którzy byli leczeni radioaktywnym jodem w ciągu 24 tygodni przed włączeniem do badania (radioaktywny jod w ciągu 4 tygodni będzie dopuszczony, jeśli wynik badania po leczeniu będzie ujemny)
• Pacjenci nie wrócili do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą chemioterapią, radioterapią lub inhibitorami multikinaz do stopnia 4.0 lub niższego wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 1 lub niższego, z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci byli wcześniej leczeni silnym inhibitorem BRAF lub inhibitorem MEK, w tym PLX4032/wemurafenib, ARQ 736; dozwolone jest wcześniejsze leczenie sorafenibem
• Pacjenci otrzymują inne środki badawcze
• Pacjenci przyjmują wszelkie leki znajdujące się na liście leków zakazanych; pacjenci otrzymujący terapeutyczną dawkę warfaryny; wynika to z możliwości wystąpienia znaczących interakcji między warfaryną a badanymi czynnikami
• Pacjenci ze znaną historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)
• Pacjenci z historią innych nowotworów złośliwych; pacjenci, u których nie występowały inne nowotwory złośliwe przez co najmniej 5 lat lub pacjenci z wyciętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie lub pacjenci z leczonym rakiem in situ w wywiadzie będą mogli
• Pacjenci z niekontrolowanymi przerzutami do mózgu; pacjenci, którzy przyjmują stałą dawkę kortykosteroidów przez ponad 1 miesiąc lub nie przyjmują kortykosteroidów przez 2 tygodnie, mogą zostać włączeni do badania; leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy są niedozwolone
• Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie niedrożnością żyły siatkówki lub centralną retinopatią surowiczą lub czynnikami predysponującymi do niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR) (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)

• Widoczna patologia siatkówki oceniana w badaniu okulistycznym, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub CSR, taka jak:

  • Dowód na nowe bańki tarczy nerwu wzrokowego
  • Dowody nowych defektów pola widzenia
  • Ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mm Hg mierzone tonograficznie
• Pacjenci ze stwierdzonym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) w wywiadzie

• Pacjenci z niewydolnością serca klasy II, III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).

  • Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (pacjenci z minimalnymi nieprawidłowościami mogą zostać włączeni do badania za zgodą)
• Skorygowany odstęp QT (QTc) większy lub równy 480 ms (>= 500 ms u osób z blokiem odnogi pęczka Hisa)
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Z badania wyłączone są kobiety w ciąży i karmiące piersią
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Pacjenci z zapaleniem płuc lub śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie
• Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Historia niekontrolowanych arytmii; kwalifikują się osoby z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez > 1 miesiąc przed 1. dniem badania