Дабрафениб с траметинибом или без него в лечении пациентов с рецидивирующим раком щитовидной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный папиллярный рак щитовидной железы, фолликулярный рак щитовидной железы (должны быть разрешены высококлеточный вариант, островковый рак щитовидной железы, фолликулярный вариант папиллярного рака щитовидной железы, низкодифференцированный рак щитовидной железы или любое из вышеперечисленных смешанных гистологических исследований)
• Наличие мутации BRAF в опухолевой ткани
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм с помощью обычных методов или как >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или калиперах при клиническом обследовании; злокачественные лимфатические узлы будут считаться измеримыми, если они >= 15 мм по короткой оси
• Пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание в течение тринадцати месяцев до включения в исследование; прогрессирующее заболевание, как определено в Критериях оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1, которое представляет собой увеличение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 20%, и эта сумма также должна демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм; появление одного или нескольких новых очагов также считается прогрессирующим заболеванием
• Пациенты готовы пройти биопсию опухоли перед исследованием и через 4 недели исследования (тонкоигольная аспирационная биопсия или кор-биопсия), если у пациента есть доступные для биопсии опухоли, как это определено исследователем.

• Пациенты должны иметь заболевание, которое является рефрактерным (невосприимчивым) к лечению радиоактивным йодом (РАИ) в соответствии с одним из следующих критериев:

  • Одно или несколько поддающихся измерению поражений, не демонстрирующих поглощение RAI
  • Одно или несколько поддающихся измерению поражений, прогрессирующих по RECIST 1.1 в течение 12 месяцев после предшествующей терапии RAI
  • Кумулятивная доза RAI > 600 мКи

• Допускается предшествующая терапия:

  • Пациенты, возможно, ранее принимали до трех схем пероральных мультикиназных ингибиторов, включая сорафениб, сунитиниб и пазопаниб.
  • Пациенты, возможно, ранее подвергались дистанционному лучевому облучению или цитотоксической химиотерапии.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 X установленный верхний предел нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин сыворотки = < 1,5 X установленный верхний предел нормы
• Фракция выброса левого желудочка (ФВ) > = установленный нижний предел нормы
• У пациента должен быть продукт фосфата кальция (CPP) = < 4,0 ммоль ^ 2 / л ^ 2 (50 мг ^ 2 / дл ^ 2)

• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

  • Женщины должны использовать эффективный метод контрацепции с момента отрицательного сывороточного теста на беременность, в течение всего периода исследования и до 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и в течение 16 недель после завершения приема последней дозы исследуемого препарата.

  • Особые требования к контрацепции для женщин: женщины детородного возраста не должны забеременеть и должны быть сексуально неактивными путем воздержания или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1%; отсутствие половой жизни путем воздержания должно соответствовать предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции; методы контрацепции с частотой неудач < 1% включают следующее:

    • Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС), которые соответствуют частоте отказов < 1%, как указано на этикетке продукта
    • Стерилизация партнера-мужчины (вазэктомия с подтверждением азооспермии) до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным сексуальным партнером пациента; для этого определения «задокументированный» относится к результату медицинского осмотра субъекта исследователем/назначенным квалифицированным врачом или обзору истории болезни субъекта на соответствие требованиям для участия в исследовании, полученным в ходе устного интервью с субъектом или из медицинской документации субъекта.
    • Метод двойного барьера: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или шейный/сводчатый колпачки) плюс спермицидный агент (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий); эти разрешенные методы контрацепции эффективны только при постоянном, правильном и соответствии с этикеткой продукта; исследователь несет ответственность за то, чтобы испытуемые понимали, как правильно использовать эти методы контрацепции.

  • Особые требования к контрацепции для мужчин: для предотвращения беременности у партнерши или для предотвращения контакта любого партнера с исследуемым продуктом из спермы субъекта-мужчины, субъекты-мужчины должны использовать один из следующих методов контрацепции во время исследования и в общей сложности 16 недель. после последней дозы исследуемого препарата (в зависимости от жизненного цикла сперматозоидов):

    • Воздержание, определяемое как сексуальная неактивность, соответствующая предпочтительному и обычному образу жизни субъекта в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата, в течение периода дозирования и в течение по меньшей мере 16 недель после приема последней дозы исследуемого препарата; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстинентный метод не являются приемлемыми методами контрацепции
    • Презерватив (во время невагинального полового акта с любым партнером - мужчиной или женщиной) ИЛИ
    • Презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или колпачки для шейки матки/свода) плюс спермицидный агент (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий) (во время полового акта с женщиной)
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты получали дистанционную лучевую терапию, цитотоксическую химиотерапию или пероральные мультикиназные ингибиторы в течение 4 недель до включения в исследование.
• Пациенты, получавшие лечение радиоактивным йодом в течение 24 недель до включения в исследование (при отрицательном результате сканирования после лечения будет разрешено лечение радиоактивным йодом в течение 4 недель)
• Пациенты не оправились от нежелательных явлений, связанных с предшествующей химиотерапией, лучевой терапией или мультикиназными ингибиторами, с общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) 4,0 степени 1 или ниже, за исключением алопеции.
• Пациентов ранее лечили мощным ингибитором BRAF или ингибитором MEK, включая PLX4032/вемурафениб, ARQ 736; разрешено предшествующее лечение сорафенибом
• Пациенты получают любые другие исследуемые агенты
• Пациенты принимают любые лекарства, входящие в список запрещенных препаратов; пациенты, получающие терапевтическую дозу варфарина; это связано с возможностью значительного взаимодействия между варфарином и исследуемыми агентами.
• Пациенты с известной историей инфекции вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV)
• Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе; допускаются пациенты, у которых не было других злокачественных новообразований в течение 5 лет или более, или пациенты с резецированным немеланомным раком кожи в анамнезе, или пациенты с леченной карциномой in situ в анамнезе.
• Пациенты с неконтролируемыми метастазами в головной мозг; могут быть включены пациенты, получающие стабильную дозу кортикостероидов более 1 месяца или не принимающие кортикостероиды в течение 2 недель; противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, не допускаются
• Пациенты с окклюзией вен сетчатки или центральной серозной ретинопатией в анамнезе, или предрасполагающими факторами к окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР) (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемое системное заболевание, такое как артериальная гипертензия, сахарный диабет или синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции в анамнезе)

• Видимая патология сетчатки, оцениваемая при офтальмологическом осмотре, которая считается фактором риска ОВС или ЦСО, например:

  • Доказательства нового купирования диска зрительного нерва
  • Признаки новых дефектов поля зрения
  • Внутриглазное давление > 21 мм рт. ст. при тонографическом измерении
• Пациенты с известной историей дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD)

• Пациенты с сердечной недостаточностью класса II, III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

  • Аномальная морфология сердечного клапана (субъекты с минимальными аномалиями могут быть включены в исследование с одобрения)
• Скорректированный интервал QT (QTc) больше или равен 480 мс (>= 500 мс для пациентов с блокадой ножки пучка Гиса)
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины и кормящие женщины исключены из этого исследования.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Субъекты с пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе
• История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 6 месяцев
• История неконтролируемых аритмий; субъекты с контролируемой фибрилляцией предсердий в течение > 1 месяца до дня исследования 1 имеют право