Dabrafenib con o sin trametinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de tiroides recurrente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de tiroides papilar confirmado histológica o citológicamente, cáncer de tiroides folicular (se permitirá la variante de células altas, el cáncer de tiroides insular, la variante folicular de los cánceres de tiroides papilar, el cáncer de tiroides poco diferenciado o cualquiera de las histologías mixtas anteriores)
• Presencia de mutación BRAF en tejido tumoral
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico; los ganglios linfáticos malignos se considerarán medibles si son >= 15 mm en el eje corto
• Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva dentro de los trece meses anteriores al ingreso al estudio; la enfermedad progresiva se define en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, que es al menos un aumento del 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana y la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm; también se considera enfermedad progresiva la aparición de una o más lesiones nuevas
• Los pacientes están dispuestos a someterse a una biopsia del tumor antes del estudio y a las 4 semanas del estudio (aspiración con aguja fina o biopsia central) si el paciente tiene tumores accesibles para biopsia según lo determine el investigador

• Los pacientes deben tener una enfermedad refractaria (que no responde) al tratamiento con yodo radiactivo (RAI) según lo definido por uno de los siguientes:

  • Una o más lesiones medibles que no demuestran captación de RAI
  • Una o más lesiones medibles progresivas por RECIST 1.1 dentro de los 12 meses posteriores a la terapia RAI previa
  • Dosis acumulada de RAI > 600 mCi

• Terapia previa permitida:

  • Los pacientes pueden haber sido tratados previamente con hasta tres regímenes de inhibidores multicinasa orales, incluidos sorafenib, sunitinib y pazopanib.
  • Los pacientes pueden haber sido tratados previamente con radiación de haz externo o quimioterapia citotóxica.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina sérica = < 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FE) >= límite inferior normal institucional
• El paciente debe tener un producto de fosfato de calcio (CPP) =< 4,0 mmol^2/L^2 (50 mg^2/dL^2)

• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.

  • Las mujeres deben usar un método anticonceptivo efectivo desde el momento de la prueba de embarazo en suero negativa, durante la duración del estudio y hasta 4 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante las 16 semanas posteriores a la finalización de la última dosis del fármaco del estudio

  • Requisitos específicos de anticoncepción para mujeres: las mujeres en edad fértil no deben quedar embarazadas y deben permanecer sexualmente inactivas mediante la abstinencia o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de < 1%; la inactividad sexual por abstinencia debe ser acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables; Los métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% incluyen los siguientes:

    • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) que cumple con la tasa de falla <1% como se indica en la etiqueta del producto
    • Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes del ingreso del sujeto femenino al estudio, y este hombre es la única pareja sexual del paciente; para esta definición, "documentado" se refiere al resultado del examen médico del investigador/designado médico calificado del sujeto o revisión del historial médico del sujeto para la elegibilidad del estudio, según se obtiene a través de una entrevista verbal con el sujeto o de los registros médicos del sujeto
    • Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) más agente espermicida (espuma/gel/película/crema/supositorio); estos métodos anticonceptivos permitidos solo son efectivos cuando se usan de manera consistente, correcta y de acuerdo con la etiqueta del producto; el investigador es responsable de garantizar que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos

  • Requisitos anticonceptivos específicos para hombres: para evitar el embarazo en una pareja femenina o para evitar la exposición de cualquier pareja al producto en investigación del semen de un sujeto masculino, los sujetos masculinos deben usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos durante el estudio y por un total de 16 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio (basado en el ciclo de vida de los espermatozoides):

    • Abstinencia, definida como inactividad sexual consistente con el estilo de vida habitual y preferido del sujeto durante los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, durante el período de dosificación y durante al menos 16 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio; abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, sintotérmico, métodos post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
    • Condón (durante el coito no vaginal con cualquier pareja, hombre o mujer) O
    • Preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) más agente espermicida (espuma/gel/película/crema/supositorio) (durante las relaciones sexuales con una mujer)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Los pacientes recibieron radioterapia de haz externo, quimioterapia citotóxica o inhibidores orales de multiquinasa dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Pacientes que hayan sido tratados con yodo radiactivo dentro de las 24 semanas anteriores a ingresar al estudio (se permitirá el tratamiento con yodo radiactivo dentro de las 4 semanas si la exploración posterior al tratamiento es negativa)
• Los pacientes no se han recuperado de los eventos adversos relacionados con la quimioterapia previa, la radioterapia o los inhibidores de multiquinasa según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) 4.0 grado 1 o menos, excepto por la alopecia
• Los pacientes han sido tratados previamente con un inhibidor potente de BRAF o un inhibidor de MEK, incluidos PLX4032/vemurafenib, ARQ 736; se permite el tratamiento previo con sorafenib
• Los pacientes están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Los pacientes toman cualquier medicamento que esté en la lista de medicamentos prohibidos; pacientes con dosis terapéuticas de warfarina; esto se debe al potencial de interacciones significativas entre la warfarina y los agentes del estudio
• Pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas; Se permitirá el ingreso de pacientes que hayan estado libres de otras neoplasias malignas durante 5 años o más, o pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado, o pacientes con antecedentes de carcinoma in situ tratado.
• Pacientes con metástasis cerebrales no controladas; pueden inscribirse pacientes que reciben una dosis estable de corticosteroides durante más de 1 mes o sin corticosteroides durante 2 semanas; No se permiten medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas.
• Pacientes con antecedentes conocidos de oclusión de la vena retiniana o retinopatía serosa central, o factores predisponentes a la oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR) (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, enfermedad sistémica no controlada como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)

• Patología retiniana visible evaluada mediante examen oftálmico que se considera un factor de riesgo para OVR o CSR, como:

  • Evidencia de nuevas ventosas de disco óptico
  • Evidencia de nuevos defectos del campo visual
  • Presión intraocular > 21 mm Hg medida por tonografía
• Pacientes con antecedentes conocidos de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)

• Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)

  • Morfología anormal de la válvula cardíaca (los sujetos con anomalías mínimas pueden ingresar al estudio con aprobación)
• Intervalo QT corregido (QTc) mayor o igual a 480 mseg (>= 500 mseg para sujetos con bloqueo de rama)
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas y las mujeres lactantes están excluidas de este estudio.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Sujetos con antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los últimos 6 meses
• Historia de arritmias no controladas; los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 1 mes antes del día 1 del estudio son elegibles