Dabrafenib con o senza trametinib nel trattamento di pazienti con carcinoma tiroideo ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma papillare della tiroide confermato istologicamente o citologicamente, un carcinoma follicolare della tiroide (saranno consentiti variante a cellule alte, carcinoma insulare della tiroide, variante follicolare dei tumori papillari della tiroide, carcinoma tiroideo scarsamente differenziato o una qualsiasi delle suddette istologie miste)
• Presenza di mutazione BRAF nel tessuto tumorale
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o calibri mediante esame clinico; i linfonodi maligni saranno considerati misurabili se >= 15 mm in asse corto
• I pazienti devono avere una malattia progressiva entro i tredici mesi precedenti l'ingresso nello studio; la malattia progressiva è definita in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, che è almeno un aumento del 20% nella somma dei diametri delle lesioni target e la somma deve anche dimostrare un aumento assoluto di almeno 5 mm; anche la comparsa di una o più nuove lesioni è considerata malattia progressiva
• I pazienti sono disposti a sottoporsi a biopsia tumorale prima dello studio e a 4 settimane durante lo studio (aspirazione con ago sottile o biopsia del nucleo) se il paziente ha tumori accessibili alla biopsia come determinato dallo sperimentatore

• I pazienti devono avere una malattia refrattaria (non responsiva) al trattamento con iodio radioattivo (RAI) come definito da uno dei seguenti:

  • Una o più lesioni misurabili che non dimostrano captazione di RAI
  • Una o più lesioni misurabili progressive secondo RECIST 1.1 entro 12 mesi dalla precedente terapia con radioiodio
  • Dose cumulativa di RAI > 600 mCi

• Terapia precedente consentita:

  • I pazienti possono essere stati trattati in precedenza con un massimo di tre regimi di inibitori orali della multichinasi, inclusi sorafenib, sunitinib e pazopanib
  • I pazienti possono essere stati precedentemente trattati con radioterapia esterna o terapia chemioterapica citotossica
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina sierica = < 1,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (FE) >= limite inferiore istituzionale del normale
• Il paziente deve avere un prodotto di fosfato di calcio (CPP) =< 4,0 mmol^2/L^2 (50 mg^2/dL^2)

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio

  • Le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace dal momento del test di gravidanza su siero negativo, per tutta la durata dello studio e fino a 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 16 settimane dopo il completamento dell'ultima dose del farmaco in studio

  • Requisiti specifici di contraccezione per le donne: le donne in età fertile non devono rimanere incinte e devono essere sessualmente inattive per astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1%; l'inattività sessuale per astinenza deve essere coerente con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori) e astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili; i metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% includono quanto segue:

    • Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) che soddisfa il tasso di fallimento < 1% come indicato nell'etichetta del prodotto
    • Sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner sessuale del paziente; per questa definizione, "documentato" si riferisce all'esito dell'esame medico del soggetto da parte dello sperimentatore/medico qualificato designato o della revisione dell'anamnesi del soggetto per l'idoneità allo studio, come ottenuto tramite un colloquio verbale con il soggetto o dalle cartelle cliniche del soggetto
    • Metodo a doppia barriera: preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) più agente spermicida (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta); questi metodi contraccettivi consentiti sono efficaci solo se utilizzati in modo coerente, corretto e in conformità con l'etichetta del prodotto; lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione

  • Requisiti contraccettivi specifici per i maschi: per prevenire la gravidanza in una partner femminile o per prevenire l'esposizione di qualsiasi partner al prodotto sperimentale dal seme di un soggetto maschio, i soggetti maschi devono utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi durante lo studio e per un totale di 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (in base al ciclo di vita dello sperma):

    • Astinenza, definita come inattività sessuale coerente con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto per 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, durante il periodo di somministrazione e per almeno 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio; astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • Preservativo (durante i rapporti non vaginali con qualsiasi partner - maschio o femmina) OPPURE
    • Preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) più agente spermicida (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta) (durante il rapporto sessuale con una donna)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I pazienti sono stati sottoposti a radioterapia a fasci esterni, chemioterapia citotossica o inibitori orali della multichinasi entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Pazienti che sono stati trattati con iodio radioattivo entro 24 settimane prima dell'ingresso nello studio (lo iodio radioattivo entro 4 settimane sarà consentito se scansione post-trattamento negativa)
• I pazienti non si sono ripresi da eventi avversi correlati a precedente chemioterapia, radioterapia o inibitori della multichinasi secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) 4.0 di grado 1 o inferiore ad eccezione dell'alopecia
• I pazienti sono stati precedentemente trattati con un potente inibitore di BRAF o un inibitore di MEK, incluso PLX4032/vemurafenib, ARQ 736; è consentito un precedente trattamento con sorafenib
• I pazienti stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti assumono qualsiasi farmaco presente nell'elenco dei farmaci proibitivi; pazienti in dose terapeutica di warfarin; ciò è dovuto al potenziale di interazioni significative tra il warfarin e gli agenti dello studio
• Pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV)
• Pazienti con una storia di altri tumori maligni; saranno ammessi pazienti che sono stati liberi da malattia da altri tumori maligni per 5 anni o più, o pazienti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma resecato o pazienti con una storia di carcinoma in situ trattato
• Pazienti con metastasi cerebrali incontrollate; possono essere arruolati pazienti che assumono una dose stabile di corticosteroidi per più di 1 mese o che non assumono corticosteroidi per 2 settimane; non sono ammessi farmaci antiepilettici induttori enzimatici
• Pazienti con una storia nota di occlusione venosa retinica o retinopatia sierosa centrale, o fattori predisponenti all'occlusione venosa retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR) (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità)

• Patologia retinica visibile valutata dall'esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per RVO o CSR come:

  • Evidenza di una nuova coppettazione del disco ottico
  • Evidenza di nuovi difetti del campo visivo
  • Pressione intraoculare > 21 mm Hg misurata mediante tonografia
• Pazienti con una storia nota di deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).

• Pazienti con scompenso cardiaco di classe II, III o IV come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).

  • Morfologia anormale della valvola cardiaca (soggetti con anomalie minime, possono essere inseriti nello studio con approvazione)
• Intervallo QT corretto (QTc) maggiore o uguale a 480 msec (>= 500 msec per soggetti con blocco di branca)
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne incinte e le donne che allattano sono escluse da questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Soggetti con una storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale
• Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent negli ultimi 6 mesi
• Storia di aritmie incontrollate; sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 1 mese prima del giorno 1 dello studio