Dabrafenib med eller uten trametinib ved behandling av pasienter med tilbakevendende kreft i skjoldbruskkjertelen

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet papillær skjoldbruskkjertelkreft, follikulær skjoldbruskkjertelkreft (høycellevariant, insulær skjoldbruskkjertelkreft, follikulær variant av papillær skjoldbruskkjertelkreft, dårlig differensiert skjoldbruskkjertelkreft eller noen av de ovennevnte blandede histologiene vil være tillatt)
• Tilstedeværelse av BRAF-mutasjon i tumorvev
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonans imaging (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse; ondartede lymfeknuter vil bli ansett som målbare hvis de er >= 15 mm i kort akse
• Pasienter må ha progressiv sykdom innen de tretten månedene før studiestart; progressiv sykdom er som definert i Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, som er en økning på minst 20 % i summen av diametre av mållesjoner, og summen må også vise en absolutt økning på minst 5 mm; utseendet til en eller flere nye lesjoner regnes også som progressiv sykdom
• Pasienter er villige til å ha tumorbiopsi forstudie og etter 4 uker på studie (finnålsaspirasjon eller kjernebiopsi) hvis pasienten har biopsi-tilgjengelige svulster som bestemt av etterforsker

• Pasienter må ha sykdom som er refraktær (reagerer ikke) på behandling med radioaktivt jod (RAI) som definert av ett av følgende:

  • En eller flere målbare lesjoner som ikke viser RAI-opptak
  • En eller flere målbare lesjoner progredierer med RECIST 1.1 innen 12 måneder etter tidligere RAI-behandling
  • Kumulativ RAI-dose på > 600 mCi

• Tidligere terapi tillatt:

  • Pasienter kan tidligere ha blitt behandlet med opptil tre regimer med orale multikinasehemmere, inkludert sorafenib, sunitinib og pazopanib
  • Pasienter kan tidligere ha blitt behandlet med ekstern strålestråling eller cellegiftbehandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 X institusjonell øvre normalgrense
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
• Serumkreatinin =< 1,5 X institusjonell øvre normalgrense
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (EF) >= institusjonell nedre normalgrense
• Pasienten må ha et kalsiumfosfatprodukt (CPP) =< 4,0 mmol^2/L^2 (50 mg^2/dL^2)

• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før første dose med studiemedisin

  • Kvinner er pålagt å bruke en effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for negativ serumgraviditetstest, gjennom hele studiens varighet og til 4 uker etter siste dose med studiemedisin; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 16 uker etter fullført siste dose av studiemedikamentet.

  • Spesifikke prevensjonskrav for kvinner: kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke bli gravide og er pålagt å være seksuelt inaktive ved avholdenhet eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 %; seksuell inaktivitet ved avholdenhet må være i samsvar med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder; prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % inkluderer følgende:

    • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) som oppfyller < 1 % feilfrekvens som angitt på produktetiketten
    • Mannlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentasjon av azoospermi) før den kvinnelige personens deltagelse i studien, og denne mannen er pasientens eneste seksuelle partner; for denne definisjonen refererer «dokumentert» til resultatet av etterforskerens/kvalifiserte utpekte leges medisinske undersøkelse av emnet eller gjennomgang av emnets sykehistorie for studiekvalifisering, som innhentet via et muntlig intervju med emnet eller fra emnets medisinske journaler
    • Dobbel barrieremetode: kondom og okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) pluss sæddrepende middel (skum/gel/film/krem/stikkpille); disse tillatte prevensjonsmetodene er bare effektive når de brukes konsekvent, korrekt og i samsvar med produktetiketten; etterforskeren er ansvarlig for å sikre at forsøkspersonene forstår hvordan de skal bruke disse prevensjonsmetodene på riktig måte

  • Spesifikke prevensjonskrav for menn: for å forhindre graviditet hos en kvinnelig partner eller for å forhindre eksponering av en partner for undersøkelsesproduktet fra en mannlig persons sæd, må mannlige forsøkspersoner bruke en av følgende prevensjonsmetoder under studien og i totalt 16 uker etter den siste dosen av studiemedikamentet (basert på livssyklusen til sædceller):

    • Avholdenhet, definert som seksuell inaktivitet i samsvar med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen i 14 dager før første dose av studiemedikamentet, gjennom doseringsperioden og i minst 16 uker etter siste dose av studiemedikamentet; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske metoder, etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
    • Kondom (under ikke-vaginalt samleie med en hvilken som helst partner - mann eller kvinne) ELLER
    • Kondom og okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) pluss sæddrepende middel (skum/gel/film/krem/stikkpille) (under samleie med en kvinne)
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter hadde ekstern strålebehandling, cytotoksisk kjemoterapi eller orale multikinasehemmere innen 4 uker før de gikk inn i studien
• Pasienter som har blitt behandlet med radioaktivt jod innen 24 uker før de gikk inn i studien (radioaktivt jod innen 4 uker vil bli tillatt hvis negativ skanning etter behandling)
• Pasienter har ikke kommet seg etter bivirkninger relatert til tidligere kjemoterapi, strålebehandling eller multikinasehemmere til vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) 4.0 grad 1 eller mindre bortsett fra alopecia
• Pasienter har tidligere blitt behandlet med potent BRAF-hemmer eller MEK-hemmer, inkludert PLX4032/vemurafenib, ARQ 736; tidligere behandling med sorafenib er tillatt
• Pasienter får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter er på alle medisiner som er på listen over uoverkommelige medisiner; pasienter på terapeutisk dose warfarin; dette skyldes potensial for betydelige interaksjoner mellom warfarin og studiemidler
• Pasienter med en kjent historie med infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)
• Pasienter med en historie med annen malignitet; pasienter som har vært sykdomsfrie fra annen malignitet i 5 år eller mer, eller pasienter med en historie med resekert ikke-melanom hudkreft, eller pasienter med en historie med behandlet in situ karsinom, vil bli tillatt
• Pasienter med ukontrollerte hjernemetastaser; pasienter som er på en stabil dose av kortikosteroider i mer enn 1 måned eller uten kortikosteroider i 2 uker kan bli registrert; enzyminduserende antiepileptika er ikke tillatt
• Pasienter med en kjent historie med retinal veneokklusjon eller sentral serøs retinopati, eller predisponerende faktorer for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR) (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert systemisk sykdom som hypertensjon, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

• Synlig retinal patologi vurdert ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR som:

  • Bevis på ny optisk platekopping
  • Bevis på nye synsfeltdefekter
  • Intraokulært trykk > 21 mm Hg målt ved tonografi
• Pasienter med en kjent historie med glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel

• Pasienter med klasse II, III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem

  • Unormal hjerteklaffmorfologi (emner med minimale abnormiteter, kan legges inn på studie med godkjenning)
• Korrigert QT (QTc) intervall større enn eller lik 480 msek (>= 500 msek for forsøkspersoner med grenblokk)
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide og ammende er ekskludert fra denne studien
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert
• Personer med en historie med pneumonitt eller interstitiell lungesykdom
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 6 månedene
• Historie med ukontrollerte arytmier; forsøkspersoner med kontrollert atrieflimmer i > 1 måned før studiedag 1 er kvalifisert