Dabrafenib med eller utan trametinib vid behandling av patienter med återkommande sköldkörtelcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad papillär sköldkörtelcancer, follikulär sköldkörtelcancer (hög cellvariant, insulär sköldkörtelcancer, follikulär variant av papillär sköldkörtelcancer, dåligt differentierad sköldkörtelcancer eller någon av ovanstående blandade histologier kommer att tillåtas)
• Närvaro av BRAF-mutation i tumörvävnad
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiraldatortomografi (CT)-skanning, magnetisk resonanstomografi (MRT) eller mätok genom klinisk undersökning; maligna lymfkörtlar kommer att anses mätbara om de är >= 15 mm i kortaxel
• Patienter måste ha progressiv sjukdom inom de tretton månaderna före studiestart; progressiv sjukdom är enligt definitionen i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, vilket är en ökning på minst 20 % av summan av diametrarna för målskador och summan måste också visa en absolut ökning på minst 5 mm; uppkomsten av en eller flera nya lesioner anses också vara progressiv sjukdom
• Patienter är villiga att ha tumörbiopsi förstudie och efter 4 veckor på studie (finnålsaspiration eller kärnbiopsi) om patienten har biopsitillgängliga tumörer enligt utredarens bedömning

• Patienter måste ha en sjukdom som är refraktär (ej svarar) på behandling med radioaktivt jod (RAI) enligt något av följande:

  • En eller flera mätbara lesioner som inte visar RAI-upptag
  • En eller flera mätbara lesioner fortskrider med RECIST 1.1 inom 12 månader efter tidigare RAI-behandling
  • Kumulativ RAI-dos på > 600 mCi

• Tidigare terapi tillåten:

  • Patienter kan tidigare ha behandlats med upp till tre kurer av orala multikinashämmare, inklusive sorafenib, sunitinib och pazopanib
  • Patienter kan tidigare ha behandlats med extern strålning eller cellgiftsbehandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 X institutionell övre normalgräns
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 X institutionell övre normalgräns
• Serumkreatinin =< 1,5 X institutionell övre normalgräns
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (EF) >= institutionell nedre normalgräns
• Patienten måste ha en kalciumfosfatprodukt (CPP) =< 4,0 mmol^2/L^2 (50 mg^2/dL^2)

• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet

  • Kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod från tidpunkten för negativt serumgraviditetstest, under hela studiens varaktighet och till 4 veckor efter den sista dosen av studiemedicinering; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och i 16 veckor efter avslutad sista dos av studieläkemedlet

  • Specifika preventivmedelskrav för kvinnor: kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte bli gravida och måste vara sexuellt inaktiva genom avhållsamhet eller använda preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 %; sexuell inaktivitet genom abstinens måste vara förenlig med den föredragna och vanliga livsstilen för försökspersonen; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder; preventivmedel med en misslyckandefrekvens på < 1 % inkluderar följande:

    • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) som uppfyller < 1 % felfrekvens som anges på produktetiketten
    • Manlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentation av azoospermi) före den kvinnliga försökspersonens inträde i studien, och denna man är patientens enda sexuella partner; för denna definition avser "dokumenterat" resultatet av utredarens/kvalificerade läkares utsedda medicinska undersökning av ämnet eller granskning av ämnets sjukdomshistoria för studiebehörighet, som erhållits via en muntlig intervju med försökspersonen eller från försökspersonens journaler.
    • Dubbelbarriärmetod: kondom och ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) plus spermiedödande medel (skum/gel/film/kräm/suppositorium); dessa tillåtna preventivmetoder är endast effektiva när de används konsekvent, korrekt och i enlighet med produktetiketten; utredaren ansvarar för att försökspersonerna förstår hur man korrekt använder dessa preventivmetoder

  • Särskilda preventivmedelskrav för män: för att förhindra graviditet hos en kvinnlig partner eller för att förhindra exponering av någon partner för prövningsprodukten från en manlig försökspersons sperma, måste manliga försökspersoner använda en av följande preventivmetoder under studien och i totalt 16 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet (baserat på spermiernas livscykel):

    • Avhållsamhet, definierad som sexuell inaktivitet i överensstämmelse med patientens föredragna och vanliga livsstil under 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet, under doseringsperioden och i minst 16 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder
    • Kondom (vid icke-vaginalt samlag med någon partner - man eller kvinna) ELLER
    • Kondom och ocklusiv lock (diafragma eller livmoderhals-/valvlock) plus spermiedödande medel (skum/gel/film/kräm/suppositorium) (vid samlag med en kvinna)
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienterna hade extern strålbehandling, cytotoxisk kemoterapi eller orala multikinashämmare inom 4 veckor innan de gick in i studien
• Patienter som har behandlats med radioaktivt jod inom 24 veckor innan de gick in i studien (radioaktivt jod inom 4 veckor kommer att tillåtas vid negativ skanning efter behandling)
• Patienterna har inte återhämtat sig från biverkningar relaterade till tidigare kemoterapi, strålbehandling eller multikinashämmare till Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0 grad 1 eller lägre förutom alopeci
• Patienter har tidigare behandlats med potent BRAF-hämmare eller MEK-hämmare, inklusive PLX4032/vemurafenib, ARQ 736; tidigare behandling med sorafenib är tillåten
• Patienterna får andra undersökningsmedel
• Patienter är på någon medicin som finns på listan över förbjudna mediciner; patienter på terapeutisk dos av warfarin; detta beror på potential för betydande interaktioner mellan warfarin och studiemedel
• Patienter med en känd historia av infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)
• Patienter med en historia av annan malignitet; patienter som har varit sjukdomsfria från annan malignitet i 5 år eller mer, eller patienter med en historia av resekterad icke-melanom hudcancer, eller patienter med en historia av behandlat in situ karcinom kommer att tillåtas
• Patienter med okontrollerade hjärnmetastaser; patienter som är på en stabil dos av kortikosteroider i mer än 1 månad eller utan kortikosteroider i 2 veckor kan inkluderas; enzyminducerande antiepileptika är inte tillåtna
• Patienter med en känd historia av retinal venocklusion eller central serös retinopati, eller predisponerande faktorer för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR) (t. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad systemisk sjukdom såsom hypertoni, diabetes mellitus eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

• Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO eller CSR såsom:

  • Bevis på ny koppning av optisk skiva
  • Bevis på nya synfältsdefekter
  • Intraokulärt tryck > 21 mm Hg mätt med tonografi
• Patienter med en känd historia av glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD)-brist

• Patienter med klass II, III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem

  • Onormal hjärtklaffmorfologi (föremål med minimala avvikelser, kan anges vid studie med godkännande)
• Korrigerat QT (QTc) intervall större än eller lika med 480 ms (>= 500 ms för försökspersoner med grenblock)
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor och ammande kvinnor är exkluderade från denna studie
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• Försökspersoner med en historia av pneumonit eller interstitiell lungsjukdom
• Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), kranskärlsplastik eller stentning under de senaste 6 månaderna
• Historik av okontrollerade arytmier; försökspersoner med kontrollerat förmaksflimmer i > 1 månad före studiedag 1 är behöriga