Dabrafenib avec ou sans trametinib dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la thyroïde récidivant

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer papillaire de la thyroïde histologiquement ou cytologiquement confirmé, un cancer folliculaire de la thyroïde (une variante à cellules hautes, un cancer insulaire de la thyroïde, une variante folliculaire des cancers papillaires de la thyroïde, un cancer de la thyroïde peu différencié ou l'une des histologies mixtes ci-dessus seront autorisés)
• Présence de mutation BRAF dans le tissu tumoral
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec une tomodensitométrie (TDM) en spirale, une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou des compas par examen clinique ; les ganglions lymphatiques malins seront considérés comme mesurables s'ils mesurent >= 15 mm dans le petit axe
• Les patients doivent avoir une maladie évolutive dans les treize mois précédant l'entrée à l'étude ; la maladie progressive est telle que définie dans les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1, qui est une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles et la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm ; l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme une maladie évolutive
• Les patients sont disposés à subir une biopsie tumorale avant l'étude et à 4 semaines d'étude (aspiration à l'aiguille fine ou biopsie au trocart) si le patient a des tumeurs accessibles à la biopsie, comme déterminé par l'investigateur

• Les patients doivent avoir une maladie réfractaire (ne répondant pas) au traitement à l'iode radioactif (RAI) tel que défini par l'un des éléments suivants :

  • Une ou plusieurs lésions mesurables qui ne démontrent pas l'absorption du RAI
  • Une ou plusieurs lésions mesurables progressives selon RECIST 1.1 dans les 12 mois suivant le traitement RAI antérieur
  • Dose RAI cumulée > 600 mCi

• Traitement antérieur autorisé :

  • Les patients peuvent avoir été précédemment traités avec jusqu'à trois régimes d'inhibiteurs multikinases oraux, y compris le sorafenib, le sunitinib et le pazopanib
  • Les patients peuvent avoir déjà été traités par radiothérapie externe ou chimiothérapie cytotoxique
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique [SGPT]) = < 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine sérique =< 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FE) >= limite inférieure institutionnelle de la normale
• Le patient doit avoir un produit à base de phosphate de calcium (CPP) =< 4,0 mmol^2/L^2 (50 mg^2/dL^2)

• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude

  • Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace à partir du moment où le test de grossesse sérique est négatif, pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 16 semaines après la fin de la dernière dose du médicament à l'étude

  • Exigences spécifiques en matière de contraception pour les femmes : les femmes en âge de procréer ne doivent pas tomber enceintes et doivent être sexuellement inactives par abstinence ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % ; l'inactivité sexuelle par abstinence doit être compatible avec le mode de vie préféré et habituel du sujet ; abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ; les méthodes contraceptives avec un taux d'échec de < 1 % comprennent les suivantes :

    • Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) qui répond au taux d'échec < 1 %, comme indiqué sur l'étiquette du produit
    • Stérilisation du partenaire masculin (vasectomie avec documentation de l'azoospermie) avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude, et cet homme est le seul partenaire sexuel du patient ; pour cette définition, "documenté" fait référence au résultat de l'examen médical du sujet par l'investigateur/médecin qualifié désigné ou à l'examen des antécédents médicaux du sujet pour l'éligibilité à l'étude, tel qu'obtenu via un entretien verbal avec le sujet ou à partir des dossiers médicaux du sujet
    • Méthode double barrière : préservatif et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) plus agent spermicide (mousse/gel/film/crème/suppositoire) ; ces méthodes de contraception autorisées ne sont efficaces que lorsqu'elles sont utilisées régulièrement, correctement et conformément à l'étiquette du produit ; l'investigateur est chargé de s'assurer que les sujets comprennent comment utiliser correctement ces méthodes de contraception

  • Exigences spécifiques en matière de contraception pour les hommes : pour éviter une grossesse chez une partenaire féminine ou pour empêcher l'exposition de tout partenaire au produit expérimental à partir du sperme d'un sujet masculin, les sujets masculins doivent utiliser l'une des méthodes contraceptives suivantes pendant l'étude et pour un total de 16 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude (basé sur le cycle de vie du sperme) :

    • Abstinence, définie comme une inactivité sexuelle compatible avec le mode de vie préféré et habituel du sujet pendant 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude, tout au long de la période d'administration et pendant au moins 16 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude ; abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Préservatif (lors de rapports non vaginaux avec n'importe quel partenaire - homme ou femme) OU
    • Préservatif et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) plus agent spermicide (mousse/gel/film/crème/suppositoire) (lors d'un rapport sexuel avec une femme)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les patients ont reçu une radiothérapie externe, une chimiothérapie cytotoxique ou des inhibiteurs multikinases oraux dans les 4 semaines précédant leur entrée dans l'étude
• Patients qui ont été traités avec de l'iode radioactif dans les 24 semaines précédant l'entrée dans l'étude (l'iode radioactif dans les 4 semaines sera autorisé si l'analyse post-traitement est négative)
• Les patients ne se sont pas remis d'événements indésirables liés à une chimiothérapie, une radiothérapie ou des inhibiteurs multikinases antérieurs aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) 4.0 de grade 1 ou moins, à l'exception de l'alopécie
• Les patients ont déjà été traités avec un puissant inhibiteur de BRAF ou un inhibiteur de MEK, y compris PLX4032/vemurafenib, ARQ 736 ; un traitement antérieur par sorafenib est autorisé
• Les patients reçoivent tout autre agent expérimental
• Les patients prennent n'importe quel médicament figurant sur la liste des médicaments prohibitifs ; patients sous dose thérapeutique de warfarine ; cela est dû au potentiel d'interactions significatives entre la warfarine et les agents de l'étude
• Patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
• Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes ; les patients qui ont été exempts d'autres tumeurs malignes pendant 5 ans ou plus, ou les patients ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome réséqué, ou les patients ayant des antécédents de carcinome in situ traité seront autorisés
• Patients présentant des métastases cérébrales non contrôlées ; les patients sous corticostéroïdes à dose stable depuis plus d'un mois ou sans corticoïdes depuis 2 semaines peuvent être recrutés ; les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques ne sont pas autorisés
• Patients ayant des antécédents connus d'occlusion veineuse rétinienne ou de rétinopathie séreuse centrale, ou des facteurs prédisposant à l'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou à la rétinopathie séreuse centrale (RCS) (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, maladie systémique non contrôlée telle que hypertension, diabète sucré ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)

• Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RSC, par exemple :

  • Preuve de la nouvelle ventouse du disque optique
  • Preuve de nouveaux défauts du champ visuel
  • Pression intraoculaire > 21 mm Hg mesurée par tonographie
• Patients ayant des antécédents connus de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)

• Patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV, tel que défini par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)

  • Morphologie valvulaire cardiaque anormale (sujets présentant des anomalies minimes, peuvent être inscrits à l'étude avec approbation)
• Intervalle QT corrigé (QTc) supérieur ou égal à 480 ms (>= 500 ms pour les sujets avec bloc de branche)
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes et les femmes allaitantes sont exclues de cette étude
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Sujets ayant des antécédents de pneumonite ou de maladie pulmonaire interstitielle
• Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou pose de stent au cours des 6 derniers mois
• Antécédents d'arythmies incontrôlées ; les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant> 1 mois avant le jour 1 de l'étude sont éligibles