Dabrafenib met of zonder trametinib bij de behandeling van patiënten met recidiverende schildklierkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde papillaire schildklierkanker, folliculaire schildklierkanker hebben (grote celvariant, insulaire schildklierkanker, folliculaire variant van papillaire schildklierkanker, slecht gedifferentieerde schildklierkanker of een van de bovenstaande gemengde histologie is toegestaan)
• Aanwezigheid van BRAF-mutatie in tumorweefsel
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI), of schuifmaten door klinisch onderzoek; kwaadaardige lymfeklieren worden als meetbaar beschouwd als ze >= 15 mm in de korte as zijn
• Patiënten moeten progressieve ziekte hebben binnen de dertien maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; progressieve ziekte is zoals gedefinieerd in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, wat een toename van ten minste 20% is van de som van de diameters van doellaesies en de som moet ook een absolute toename van ten minste 5 mm aantonen; het verschijnen van een of meer nieuwe laesies wordt ook als progressieve ziekte beschouwd
• Patiënten zijn bereid om een ​​tumorbiopsie te ondergaan voorafgaand aan de studie en na 4 weken studie (fijne naaldaspiratie of kernbiopsie) als de patiënt biopsie-toegankelijke tumoren heeft, zoals bepaald door de onderzoeker

• Patiënten moeten een ziekte hebben die refractair is (niet reageert) op behandeling met radioactief jodium (RAI), zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • Een of meer meetbare laesies die geen RAI-opname vertonen
  • Een of meer meetbare laesies progressief door RECIST 1.1 binnen 12 maanden na eerdere RAI-therapie
  • Cumulatieve RAI-dosis van > 600 mCi

• Voorafgaande therapie toegestaan:

  • Patiënten kunnen eerder zijn behandeld met maximaal drie regimes van orale multikinaseremmers, waaronder sorafenib, sunitinib en pazopanib
  • Patiënten kunnen eerder zijn behandeld met uitwendige bestraling of cytotoxische chemotherapie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Serumcreatinine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Linkerventrikelejectiefractie (EF) >= institutionele ondergrens van normaal
• Patiënt moet een calciumfosfaatproduct (CPP) hebben =< 4,0 mmol^2/L^2 (50 mg^2/dL^2)

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben

  • Vrouwen moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf het moment dat de serumzwangerschapstest negatief is, gedurende de duur van het onderzoek en tot 4 weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 16 weken na voltooiing van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

  • Specifieke anticonceptie-eisen voor vrouwen: vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen niet zwanger worden en moeten seksueel inactief zijn door onthouding of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1%; seksuele inactiviteit door onthouding moet in overeenstemming zijn met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon; periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenning zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden; anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% omvatten het volgende:

    • Intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) dat voldoet aan het faalpercentage < 1% zoals vermeld op het productlabel
    • Sterilisatie van mannelijke partner (vasectomie met documentatie van azoöspermie) voordat de vrouwelijke proefpersoon deelneemt aan het onderzoek, en deze man is de enige seksuele partner van de patiënt; voor deze definitie verwijst "gedocumenteerd" naar het resultaat van het medisch onderzoek van de proefpersoon door de onderzoeker/gekwalificeerde arts of de beoordeling van de medische geschiedenis van de proefpersoon om in aanmerking te komen voor de studie, zoals verkregen via een mondeling interview met de proefpersoon of uit de medische dossiers van de proefpersoon
    • Dubbele barrièremethode: condoom en occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) plus zaaddodend middel (schuim/gel/film/crème/zetpil); deze toegestane anticonceptiemethoden zijn alleen effectief als ze consistent, correct en in overeenstemming met het productetiket worden gebruikt; de onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier moeten gebruiken

  • Specifieke anticonceptievereisten voor mannen: om zwangerschap bij een vrouwelijke partner te voorkomen of om blootstelling van een partner aan het onderzoeksproduct via het sperma van een mannelijke proefpersoon te voorkomen, moeten mannelijke proefpersonen tijdens het onderzoek en gedurende in totaal 16 weken een van de volgende anticonceptiemethoden gebruiken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel (gebaseerd op de levenscyclus van sperma):

    • Onthouding, gedefinieerd als seksuele inactiviteit in overeenstemming met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon gedurende 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, gedurende de doseringsperiode en gedurende ten minste 16 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Condoom (tijdens niet-vaginale omgang met een partner - man of vrouw) OF
    • Condoom en afsluitkapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) plus zaaddodend middel (schuim/gel/film/crème/zetpil) (tijdens geslachtsgemeenschap met een vrouw)
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten hadden externe radiotherapie, cytotoxische chemotherapie of orale multikinaseremmers binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Patiënten die binnen 24 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek zijn behandeld met radioactief jodium (radioactief jodium binnen 4 weken is toegestaan ​​als de scan na de behandeling negatief is)
• Patiënten zijn niet hersteld van bijwerkingen gerelateerd aan eerdere chemotherapie, bestralingstherapie of multikinaseremmers volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0 graad 1 of lager, behalve voor alopecia
• Patiënten zijn eerder behandeld met krachtige BRAF-remmer of MEK-remmer, waaronder PLX4032/vemurafenib, ARQ 736; eerdere behandeling met sorafenib is toegestaan
• Patiënten krijgen andere onderzoeksagentia
• Patiënten gebruiken medicijnen die op de lijst van onbetaalbare medicijnen staan; patiënten op een therapeutische dosis warfarine; dit komt door de mogelijkheid van significante interacties tussen warfarine en studiemiddelen
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten; patiënten die gedurende 5 jaar of langer ziektevrij zijn geweest van andere maligniteiten, of patiënten met een voorgeschiedenis van gereseceerde niet-melanome huidkanker, of patiënten met een voorgeschiedenis van behandeld in situ carcinoom mogen
• Patiënten met ongecontroleerde hersenmetastasen; patiënten die langer dan 1 maand een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken of gedurende 2 weken geen corticosteroïden gebruiken, kunnen worden ingeschreven; enzyminducerende anti-epileptica zijn niet toegestaan
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie of centrale sereuze retinopathie, of predisponerende factoren voor retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR) (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)

• Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, zoals:

  • Bewijs van nieuwe cupping van de optische schijf
  • Bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten
  • Intraoculaire druk > 21 mm Hg zoals gemeten door tonografie
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie

• Patiënten met klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).

  • Abnormale morfologie van de hartklep (proefpersonen met minimale afwijkingen kunnen met goedkeuring worden opgenomen in de studie)
• Gecorrigeerd QT (QTc)-interval groter dan of gelijk aan 480 msec (>= 500 msec voor proefpersonen met bundeltakblok)
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van pneumonitis of interstitiële longziekte
• Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 6 maanden
• Geschiedenis van ongecontroleerde aritmieën; proefpersonen met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende > 1 maand voorafgaand aan studiedag 1 komen in aanmerking