Dabrafenibe com ou sem trametinibe no tratamento de pacientes com câncer de tireoide recorrente

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de tireoide papilar confirmado histológica ou citologicamente, câncer de tireoide folicular (variante de células altas, câncer de tireoide insular, variante folicular de câncer de tireoide papilar, câncer de tireoide pouco diferenciado ou qualquer uma das histologias mistas acima serão permitidas)
• Presença de mutação BRAF no tecido tumoral
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (RM) ou paquímetros por exame clínico; linfonodos malignos serão considerados mensuráveis ​​se forem >= 15 mm no eixo curto
• Os pacientes devem ter doença progressiva nos treze meses anteriores à entrada no estudo; doença progressiva é definida nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, que é um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo e a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm; o aparecimento de uma ou mais novas lesões também é considerado doença progressiva
• Os pacientes estão dispostos a fazer uma biópsia do tumor antes do estudo e em 4 semanas no estudo (aspiração por agulha fina ou biópsia central) se o paciente tiver tumores acessíveis à biópsia, conforme determinado pelo investigador

• Os pacientes devem ter doença refratária (não responsiva) ao tratamento com iodo radioativo (RAI), conforme definido por um dos seguintes:

  • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​que não demonstram captação de RAI
  • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​progressivas por RECIST 1.1 dentro de 12 meses de terapia RAI anterior
  • Dose cumulativa de RAI > 600 mCi

• Terapia prévia permitida:

  • Os pacientes podem ter sido previamente tratados com até três esquemas de inibidores orais de multiquinase, incluindo sorafenibe, sunitinibe e pazopanibe
  • Os pacientes podem ter sido previamente tratados com radiação externa ou quimioterapia citotóxica
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 X limite superior institucional do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X limite superior institucional do normal
• Creatinina sérica =< 1,5 X limite superior institucional do normal
• Fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo >= limite inferior institucional do normal
• O paciente deve ter um produto de fosfato de cálcio (CPP) =< 4,0 mmol^2/L^2 (50 mg^2/dL^2)

• Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose da medicação do estudo

  • As mulheres são obrigadas a usar um método eficaz de contracepção desde o momento do teste de gravidez com soro negativo, durante toda a duração do estudo e até 4 semanas após a última dose da medicação do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e por 16 semanas após a conclusão da última dose do medicamento do estudo

  • Requisitos específicos de contracepção para mulheres: mulheres com potencial para engravidar não devem engravidar e devem ser sexualmente inativas por abstinência ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1%; a inatividade sexual por abstinência deve ser compatível com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; abstinência periódica (ex. métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis; métodos contraceptivos com uma taxa de falha de < 1% incluem o seguinte:

    • Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) que atende à taxa de falha < 1%, conforme indicado no rótulo do produto
    • Esterilização do parceiro masculino (vasectomia com documentação de azoospermia) antes da entrada da mulher no estudo, e este homem é o único parceiro sexual do paciente; para esta definição, "documentado" refere-se ao resultado do exame médico do investigador/médico qualificado designado do sujeito ou revisão do histórico médico do sujeito para elegibilidade do estudo, conforme obtido por meio de uma entrevista verbal com o sujeito ou dos registros médicos do sujeito
    • Método de dupla barreira: preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) mais agente espermicida (espuma/gel/filme/creme/supositório); esses métodos contraceptivos permitidos só são eficazes quando usados ​​de forma consistente, correta e de acordo com o rótulo do produto; o investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar adequadamente esses métodos de contracepção

  • Requisitos específicos de contracepção para homens: para evitar a gravidez em uma parceira ou para evitar a exposição de qualquer parceira ao produto experimental do sêmen de um sujeito do sexo masculino, os sujeitos do sexo masculino devem usar um dos seguintes métodos contraceptivos durante o estudo e por um total de 16 semanas após a última dose do medicamento do estudo (com base no ciclo de vida do esperma):

    • Abstinência, definida como inatividade sexual consistente com o estilo de vida preferido e usual do sujeito por 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo, durante o período de dosagem e por pelo menos 16 semanas após a última dose do medicamento em estudo; abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Preservativo (durante a relação sexual não vaginal com qualquer parceiro - homem ou mulher) OU
    • Preservativo e tampa oclusiva (diafragma ou tampa cervical/cofre) mais agente espermicida (espuma/gel/filme/creme/supositório) (durante a relação sexual com uma mulher)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Os pacientes receberam radioterapia de feixe externo, quimioterapia citotóxica ou inibidores de multiquinase oral dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo
• Pacientes que foram tratados com iodo radioativo dentro de 24 semanas antes de entrar no estudo (o iodo radioativo dentro de 4 semanas será permitido se a varredura pós-tratamento for negativa)
• Os pacientes não se recuperaram de eventos adversos relacionados à quimioterapia anterior, radioterapia ou inibidores multiquinase de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0 grau 1 ou menos, exceto para alopecia
• Os pacientes foram previamente tratados com potente inibidor de BRAF ou inibidor de MEK, incluindo PLX4032/vemurafenib, ARQ 736; tratamento prévio com sorafenibe é permitido
• Os pacientes estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Os pacientes estão tomando qualquer medicamento que esteja na lista de medicamentos proibitivos; pacientes em uso terapêutico de varfarina; isso se deve ao potencial de interações significativas entre a varfarina e os agentes do estudo
• Pacientes com história conhecida de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV)
• Pacientes com história de outras malignidades; pacientes que estiveram livres de doença de outra malignidade por 5 anos ou mais, ou pacientes com história de câncer de pele não melanoma ressecado, ou pacientes com história de carcinoma in situ tratado serão permitidos
• Pacientes com metástases cerebrais descontroladas; pacientes que estão em dose estável de corticosteroides por mais de 1 mês ou sem corticosteroides por 2 semanas podem ser incluídos; drogas antiepilépticas indutoras de enzimas não são permitidas
• Doentes com história conhecida de oclusão da veia retiniana ou retinopatia serosa central, ou fatores predisponentes para oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR) (p. glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença sistêmica não controlada, como hipertensão, diabetes mellitus ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)

• Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou CSR, como:

  • Evidência de nova escavação do disco óptico
  • Evidência de novos defeitos de campo visual
  • Pressão intraocular > 21 mm Hg medida por tonografia
• Pacientes com histórico conhecido de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)

• Pacientes com insuficiência cardíaca classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).

  • Morfologia anormal da válvula cardíaca (indivíduos com anormalidades mínimas podem ser incluídos no estudo com aprovação)
• Intervalo QT (QTc) corrigido maior ou igual a 480 ms (>= 500 ms para indivíduos com bloqueio de ramo)
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Indivíduos com histórico de pneumonite ou doença pulmonar intersticial
• História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos últimos 6 meses
• História de arritmias não controladas; indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 1 mês antes do dia 1 do estudo são elegíveis