Dabrafenib med eller uden trametinib til behandling af patienter med tilbagevendende skjoldbruskkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet papillær skjoldbruskkirtelcancer, follikulær skjoldbruskkirtelcancer (høj cellevariant, insulær skjoldbruskkirtelcancer, follikulær variant af papillær skjoldbruskkirtelcancer, dårligt differentieret skjoldbruskkirtelkræft eller en af ​​ovenstående blandede histologier vil være tilladt)
• Tilstedeværelse af BRAF-mutation i tumorvæv
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiralcomputertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse; ondartede lymfeknuder vil blive betragtet som målbare, hvis de er >= 15 mm i kort akse
• Patienter skal have progressiv sygdom inden for de tretten måneder før studiestart; progressiv sygdom er som defineret i Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, hvilket er en stigning på mindst 20 % i summen af ​​diametre af mållæsioner, og summen skal også vise en absolut stigning på mindst 5 mm; fremkomsten af ​​en eller flere nye læsioner betragtes også som progressiv sygdom
• Patienter er villige til at have tumorbiopsi forundersøgelse og efter 4 ugers undersøgelse (finnålsaspiration eller kernebiopsi), hvis patienten har biopsi-tilgængelige tumorer som bestemt af investigator

• Patienter skal have sygdom, der er refraktær (ikke reagerer) på behandling med radioaktivt jod (RAI) som defineret af en af ​​følgende:

  • En eller flere målbare læsioner, der ikke viser RAI-optagelse
  • En eller flere målbare læsioner progredierer med RECIST 1.1 inden for 12 måneder efter tidligere RAI-behandling
  • Kumulativ RAI-dosis på > 600 mCi

• Forudgående terapi tilladt:

  • Patienter kan tidligere have været behandlet med op til tre regimer af orale multikinasehæmmere, inklusive sorafenib, sunitinib og pazopanib
  • Patienter kan tidligere have været behandlet med ekstern strålestråling eller cytotoksisk kemoterapi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Serumkreatinin =< 1,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (EF) >= institutionel nedre normalgrænse
• Patienten skal have et calciumphosphatprodukt (CPP) =< 4,0 mmol^2/L^2 (50 mg^2/dL^2)

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin

  • Kvinder skal bruge en effektiv præventionsmetode fra tidspunktet for negativ serumgraviditetstest, gennem hele undersøgelsens varighed og indtil 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 16 uger efter afslutningen af ​​den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

  • Specifikke præventionskrav til kvinder: kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke blive gravide og skal være seksuelt inaktive ved afholdenhed eller bruge præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 %; seksuel inaktivitet ved afholdenhed skal være i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk afholdenhed (f. kalender, ægløsning, symptotermiske, efter ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder; svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % omfatter følgende:

    • Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS), der opfylder < 1 % fejlrate som angivet på produktetiketten
    • Mandlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentation for azoospermi) før den kvindelige forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen, og denne mand er patientens eneste seksuelle partner; for denne definition refererer "dokumenteret" til resultatet af efterforskerens/kvalificerede lægeudpegedes lægeundersøgelse af emnet eller gennemgang af forsøgspersonens sygehistorie for studieberettigelse, som opnået via et mundtligt interview med forsøgspersonen eller fra forsøgspersonens lægejournaler
    • Dobbeltbarrieremetode: kondom og okklusiv hætte (diafragma eller cervikal/hvælvingshætter) plus sæddræbende middel (skum/gel/film/creme/stikpille); disse tilladte præventionsmetoder er kun effektive, når de anvendes konsekvent, korrekt og i overensstemmelse med produktetiketten; investigatoren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder

  • Specifikke præventionskrav til mænd: For at forhindre graviditet hos en kvindelig partner eller for at forhindre, at enhver partner udsættes for forsøgsproduktet fra en mandlig forsøgspersons sæd, skal mandlige forsøgspersoner bruge en af ​​følgende præventionsmetoder under undersøgelsen og i alt i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (baseret på sædcellers livscyklus):

    • Afholdenhed, defineret som seksuel inaktivitet i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil i 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet, gennem doseringsperioden og i mindst 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; periodisk afholdenhed (f. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Kondom (under ikke-vaginalt samleje med enhver partner - mand eller kvinde) ELLER
    • Kondom og okklusiv hætte (diafragma eller cervikal/hvælvingshætter) plus sæddræbende middel (skum/gel/film/creme/stikpille) (under samleje med en kvinde)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienterne fik ekstern strålebehandling, cytotoksisk kemoterapi eller orale multikinasehæmmere inden for 4 uger før de gik ind i undersøgelsen
• Patienter, der er blevet behandlet med radioaktivt jod inden for 24 uger før indtræden i undersøgelsen (radioaktivt jod inden for 4 uger vil blive tilladt, hvis negativ efterbehandlingsscanning)
• Patienter er ikke kommet sig efter bivirkninger relateret til tidligere kemoterapi, strålebehandling eller multikinasehæmmere til almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) 4.0 grad 1 eller mindre, bortset fra alopeci
• Patienter er tidligere blevet behandlet med potent BRAF-hæmmer eller MEK-hæmmer, herunder PLX4032/vemurafenib, ARQ 736; tidligere behandling med sorafenib er tilladt
• Patienterne modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter er på enhver medicin, der er på listen over uoverkommelige medicin; patienter i terapeutisk dosis warfarin; dette skyldes potentiale for betydelige interaktioner mellem warfarin og undersøgelsesmidler
• Patienter med en kendt historie med infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)
• Patienter med en anamnese med anden malignitet; patienter, der har været sygdomsfrie fra anden malignitet i 5 år eller mere, eller patienter med en anamnese med resekeret ikke-melanom hudkræft, eller patienter med en historie med behandlet in situ carcinom vil blive tilladt
• Patienter med ukontrollerede hjernemetastaser; patienter, der er på en stabil dosis af kortikosteroider i mere end 1 måned eller uden kortikosteroider i 2 uger, kan tilmeldes; enzym-inducerende antiepileptika er ikke tilladt
• Patienter med en kendt anamnese med retinal veneokklusion eller central serøs retinopati eller disponerende faktorer for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR) (f. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom, såsom hypertension, diabetes mellitus, eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

• Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller CSR såsom:

  • Bevis på ny optisk skive-cupping
  • Bevis for nye synsfeltdefekter
  • Intraokulært tryk > 21 mm Hg målt ved tonografi
• Patienter med en kendt historie med glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel

• Patienter med klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem

  • Abnorm hjerteklapmorfologi (emner med minimale abnormiteter, kan med godkendelse optages på undersøgelse)
• Korrigeret QT (QTc) interval større end eller lig med 480 msek (>= 500 msek for forsøgspersoner med bundt grenblok)
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Personer med en historie med pneumonitis eller interstitiel lungesygdom
• Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 6 måneder
• Anamnese med ukontrollerede arytmier; forsøgspersoner med kontrolleret atrieflimren i > 1 måned forud for studiedag 1 er berettigede