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欧洲低风险和中等风险神经母细胞瘤协议

2023年9月5日 更新者：Instituto de Investigacion Sanitaria La Fe

欧洲研究 LINES 2009（低风险和中等风险神经母细胞瘤欧洲研究）将所有“非高风险”神经母细胞瘤 (NB) 患者的治疗分组在一个单一方案中，并分为两组：低风险和中等风险。 这两个独立的队列包含在一个单一的方案中，以使来自这两个组的患者数据能够输入到一个共同的数据库中，因为目前决定治疗的预后分类可能会随着随后对肿瘤进行更详细的分子分析而进一步发展。

1. 低风险研究

提出低风险研究是为了：

  • 尽量减少所有适当的低风险患者的治疗量（化疗和手术），这些患者在之前的研究中已被证明具有良好的长期结果（如在 SIOPEN 99.1-2 婴儿神经母细胞瘤研究中，总生存期大于97%(H. 鲁比，JCO）。

  • 改善 EFS 和维持 L2 和 Ms 患者的 OS（总生存期）与 SCA（节段性染色体畸变）基因组概况肿瘤（存在任何节段性染色体改变 (SCA)）通过选择性地治疗这些患者化疗尽管没有症状.

    2) 中级风险研究

提出中级风险研究是为了：

  • 减少用于区分组织学 INRG（国际神经母细胞瘤风险组）L2 期 NB 和节细胞神经母细胞瘤结节性患者的化疗量，这些患者在之前的 SIOPEN 研究中已被证明具有良好的长期结果；
  • 增加低分化或未分化组织学 INRG L2 期 NB 或结节性神经母细胞瘤患者的治疗量（放疗和 13-cis-RA（13-cis-Retinoic Acid）），以提高之前 SIOPEN 研究中登记的 EFS；
  • 通过引入辅助治疗改善 MYCN（V-Myc 骨髓细胞瘤病病毒相关癌基因，NB 衍生，禽类）扩增 INSS（国际 NB 分期系统）1 期 NB 患者的 EFS（无事件生存期）；
  • 保持先前 SIOPEN 研究中对 INRG M 期婴儿进行适度治疗所获得的非常好的结果。

新生儿肾上腺肿块

在过去十年中，由于产前超声检查在常规产科护理以及新生儿和婴儿早期护理中的广泛使用，肾上腺肿瘤/肿块的发病率有所增加。 这些肿块的鉴别诊断范围从良性（肾上腺出血）到恶性过程（神经母细胞瘤、肾上腺癌）。 关于围产期肾上肿块的知识，虽然基于相对较多的文献，但分散在对极少数病例的研究中，没有系统的方法，而且通常随访时间很短。 因此，这些群众的最佳管理尚未明确界定。 这个年龄的神经母细胞瘤是一个有趣的实体，在大多数情况下预后非常好。 SIOPEN 小组根据他们在第一个神经母细胞瘤婴儿多中心欧洲试验 (INES) 中的结果和文献中提供的全球经验，正在启动这项欧洲监测研究（多中心、非盲、单武装前瞻性试验）对这些群众。 治疗：观察

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

1. 低风险研究

低风险患者组包括在以下临床情况下没有 MYCN 扩增的 NB 患者，有或没有危及生命的症状：

  • 年龄≤ 18 个月的局限性神经母细胞瘤儿童，与图像定义的风险因素相关，无法进行前期手术（INRG L2 期）。

  • 患有播散性神经母细胞瘤且无骨、胸膜、肺或 CNS（中枢神经系统）疾病（INRG Ms 期）的 ≤ 12 个月儿童

    2) 中级风险研究

中危患者群包括以下临床情况的NB患者：

  • 患有局限性神经母细胞瘤且无 MYCN 扩增的年龄 >18 个月的儿童，与图像定义的风险因素相关，无法进行前期手术（INRG L2 期）。
  • 年龄≤12 个月的播散性神经母细胞瘤累及骨、胸膜、肺和/或中枢神经系统（INRG M 期）且无 MYCN 扩增的儿童。
  • 局部切除的 NB（INSS I 期）伴 MYCN 扩增的儿童。 新生儿肾上腺肿块

在过去十年中，由于产前超声检查在常规产科护理以及新生儿和婴儿早期护理中的广泛使用，肾上腺肿瘤/肿块的发病率有所增加。 这些肿块的鉴别诊断范围从良性（肾上腺出血）到恶性过程（神经母细胞瘤、肾上腺癌）。 关于围产期肾上肿块的知识，虽然基于相对较多的文献，但分散在对极少数病例的研究中，没有系统的方法，而且通常随访时间很短。 因此，这些群众的最佳管理尚未明确界定。 这个年龄的神经母细胞瘤是一个有趣的实体，在大多数情况下预后非常好。 SIOPEN 小组根据他们在第一个神经母细胞瘤婴儿多中心欧洲试验 (INES) 中的结果和文献中提供的全球经验，正在启动这项欧洲监测研究（多中心、非盲、单武装前瞻性试验）对这些群众。 治疗：观察

研究类型

介入性

注册 (实际的)

685

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 丹麦
      • Aarhus、丹麦
        • Aarhus University Hospital
      • Copenhagen、丹麦
        • National State Hospital (Department of Pediatrics)
      • Odense、丹麦
        • University Hospital of Odense (H.C. Andersen Children´s Hospital)
  • 以色列
      • Beersheba、以色列
        • Soroka Medical Center
      • Haifa、以色列
        • Rambam Health Care Campus
      • Petah Tikva、以色列
        • Schneider Children's Medical Center
      • Tel aviv、以色列
        • Ichilov Hospital Sourasky Medical Center
  • 奥地利
      • Graz、奥地利
        • PHO Med Uni Graz
      • Innsbruck、奥地利
        • Department Kinder- und Jugendheilkunde
      • Linz、奥地利
        • Landes-Frauen- und Kinderklinik Linz
      • Wien、奥地利
        • St. Anna Kinderspital
      • Wien、奥地利
        • Univ Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde
  • 意大利
      • Ancona、意大利
        • Ospedale Pediatrico G. Salesi di Ancona (Centro Regionale Oncoematologia Pediatrica)
      • Bari、意大利
        • Azienda Ospedaliera - Universitaria Ospedale Policlinico Consorziale
      • Bergamo、意大利
        • Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo
      • Bologna、意大利
        • Azienda Ospedaliero- Universitaria di Bologna- Policlinico S. Orsola - Malpighi
      • Brescia、意大利
        • Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia
      • Cagliari、意大利
        • Ospedale Microcitemico
      • Catania、意大利
        • Oncology Policlinico- Department of Hematology
      • Ferrara、意大利
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara- Oncoematologia Pediatrica
      • Firenze、意大利
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedale Pediatrico Meyer
      • Genova、意大利
        • Oncology Gaslini Children's Hospital of Genova- Department of Hematology
      • Milano、意大利
        • Istituto Nazionale dei Tumori di Milano- Onco-ematologia Pediatrica
      • Modena、意大利
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena- Onco-ematologia Pediatrica
      • Napoli、意大利
        • Azienda Ospedaliera Pediatrica Santobono Pausilipon
      • Napoli、意大利
        • Sec. Università degli studi di Napoli - Policlinico
      • Padova、意大利
        • Azienda Ospedaliera-Universitaria di Padova- Clínica di Onco-ematologia Pediatrica
      • Palermo、意大利
        • Ospedale dei Bambini G. Di Cristina
      • Parma、意大利
        • Azienda Ospedaliero - Universitaria di Parma- Oncoematologia Pediatrica
      • Pavia、意大利
        • Fondazione IRCCS - Policlinico San Matteo - Oncoematologia Pediadrica
      • Pescara、意大利
        • Azienda USL Di Pescara - U.O.C di Ematologia Clinica
      • Rimini、意大利
        • Ospedale Infermi di Rimini - U.O. Pediatria
      • Roma、意大利
        • Policlinico Umberto I
      • Roma、意大利
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesù- Oncoematologia pediatrica
      • Roma、意大利
        • Ospedale Policlinico Universitario Agostino Gemelli
      • San Giovanni Rotondo、意大利
        • Casa Sollievo Della Sofferenza
      • Siena、意大利
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Senese - Clinica Pediatrica
      • Torino、意大利
        • Azienda Sanitaria Ospedaliera O.I.R.M.- Sant' Anna
      • Tricase、意大利
        • Ospedale Cardinale G. Panico
      • Trieste、意大利
        • Ospedale Infantile Burlo Garofolo ( U.O. Emato-Oncologia Pediatrica - Università degli studi di Trieste)
      • Verona、意大利
        • Policlinico G.B. Rossi- Oncoematologia Pediatrica
  • 挪威
      • Bergen、挪威
        • Haukeland University Hospital
      • Oslo、挪威
        • Oslo University Hospital, Rikshospitalet. (National coordinator)
      • Tromsø、挪威
        • University Hospital of Northern Norway
      • Trondheim、挪威
        • St Olavs University Hospital
  • 比利时
      • Antwerpen、比利时
        • Hôpital Universitaire d'Anvers (UZA- Universitair Ziekenhuis Antwerpen)
      • Bruxelles、比利时
        • Universitair Ziekenhuis Brussel
      • Bruxelles、比利时
        • Hopital Universitaire des Enfants Reine Fabiola (HUDERF)
      • Bruxelles、比利时
        • UCL Clíniques Universitaires Saint - Luc
      • Gent、比利时
        • Universitair Ziekenhuis Gent
      • Leuven、比利时
        • Universitair Ziekenhuis Leuven
      • Liège、比利时
        • CHR de la Citadelle
      • Liège、比利时
        • CHC- Clinique de l'Espérance à Liège
  • 澳大利亚
      • Clayton、澳大利亚
        • Monash Children's Hospital
      • Nedlands、澳大利亚
        • Perth Children's Hospital
      • Sydney、澳大利亚
        • Sydney Children's Hospital
  • 瑞典
      • Göteborg、瑞典
        • Queen Silvia's Children's Hospital
      • Linköping、瑞典
        • Linköping University Hospital
      • Lund、瑞典
        • Skane University Hospital
      • Stockholm、瑞典
        • Karolinska University Hospital
      • Umeå、瑞典
        • Norrlands University Hospital
      • Uppsala、瑞典
        • Uppsala Academic Children's Hospital
  • 瑞士
      • Aarau、瑞士
        • Kantonsspital Aarau
      • Basel、瑞士
        • Universitäts-Kinderspital beider Basel
      • Bellinzona、瑞士
        • Ospedale San Giovanni
      • Bern、瑞士
        • Inselspital Bern
      • Genève、瑞士
        • HUG Hôpitaux Universitaires Genève
      • Lausanne、瑞士
        • CHUV - Centre Hospitalier Universitaire Vaudois - Unité d'hémato-oncologie pédiatrique
      • Lucerne、瑞士
        • Luzerner Kantonsspital
      • St. Gallen、瑞士
        • Ostschweizer Kinderspital
      • Zürich、瑞士
        • Universitäts-Kinderspital Zurich
  • 西班牙
      • Albacete、西班牙
        • Hospital General Universitario de Albacete
      • Alicante、西班牙
        • Hospital General Universitario de Alicante
      • Almería、西班牙
        • Complejo Hospitalario Torrecárdenas
      • Badajoz、西班牙
        • Hospital Infanta Cristina
      • Barcelona、西班牙
        • Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
      • Barcelona、西班牙
        • Hospital Materno Infantil Vall d'Hebron
      • Bilbao、西班牙
        • Hospital Universitario Cruces
      • Córdoba、西班牙
        • Hospital Universitario Reina Sofia
      • Granada、西班牙
        • Hospital Universitario Materno Infantil Virgen de las Nieves
      • Jaén、西班牙
        • Hospital Materno Infantil de Jaén
      • Madrid、西班牙
        • Hospital Universitario 12 de Octubre
      • Madrid、西班牙
        • Hospital Universitario Infantil LA PAZ
      • Madrid、西班牙
        • Hospital Universitario Infantil Nino Jesus
      • Murcia、西班牙
        • Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
      • Málaga、西班牙
        • Hospital Regional Universitario Carlos Haya - Hospital Materno Infantil
      • Oviedo、西班牙
        • Hospital Universitario Central de Asturias
      • Pamplona、西班牙
        • Hospital Virgen del Camino
      • San Sebastián、西班牙
        • Hospital Universitario Donostia
      • Santiago de Compostela、西班牙
        • Hospital Universitario de Santiago
      • Sevilla、西班牙
        • Hospital Universitario Virgen del Rocío
      • Sevilla、西班牙
        • Hospital Universitario Virgen Macarena
      • Valencia、西班牙、46009
        • Instituto de Investigación Sanitaria La Fe
      • València、西班牙
        • Hospital Clinic Universitari
      • Zaragoza、西班牙
        • Hospital Universitario Miguel Servet
    • Barcelona
      • Sabadell、Barcelona、西班牙
        • Hospital de Sabadell
    • Madrid
      • Boadilla del Monte、Madrid、西班牙
        • Hospital Universitario Montepríncipe
    • Tenerife
      • La Laguna、Tenerife、西班牙
        • Hospital Universitario de Canarias

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

2个月 至 18年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

描述

  1. 低风险研究

    整个低风险组的纳入标准：

    • 知情同意和后续行动是必要的；诊断后 6 周内完成小组分配；没有先前的化学疗法或放射疗法
    • 活检证实为神经母细胞瘤
    • 根据指南在 NRL 中获得的肿瘤基因组图谱
    • MYCN 未放大

    整个低风险组的排除标准：

    * 神经节细胞瘤或神经节细胞母细胞瘤混合性 INRG L2 期的诊断

    纳入标准：

    *年龄≤18个月

    排除标准：

    • 任何转移部位
    • MYCN放大
    • 年龄 > 18 个月 INRG 阶段 Ms

    纳入标准：

    * 年龄 ≤ 12 个月

    排除标准：

    • 骨、胸膜/肺和/或 CNS 转移
    • MYCN放大
    • 年龄 > 12 个月

  2. 中度风险研究

    整个中等风险组的纳入标准：

    • 知情同意和后续行动是必要的；诊断后 6 周内完成小组分配；没有先前的化学疗法或放射疗法
    • 根据指南可用于生物学研究的肿瘤材料
    • 经国家参考实验室 (NRL) 确认的活检证实的神经母细胞瘤

    整个中危组的排除标准：

    * 神经节细胞瘤或混合神经节细胞瘤的诊断

    INRG L1 阶段和 INSS 第 1 阶段：

    纳入标准：

    * MYCN 放大

    排除标准：

    • MYCN 未放大
    • INSS 第 2、3、4、4 阶段

    INRG L2阶段：

    纳入标准：

    • 组织学：分化型、低分化型、未分化型神经母细胞瘤或结节性神经母细胞瘤
    • MYCN 未放大
    • 年龄 >18 个月

    排除标准：

    • 神经母细胞瘤 NOS
    • MYCN 放大。
    • 年龄 ≤ 18 个月

    INRG M阶段：

    纳入标准：

    • 任何组织学
    • MYCN 未放大
    • 年龄 ≤ 12 个月

    排除标准：

    • MYCN放大
    • 年龄 > 12 个月
  3. 新生儿肾上腺肿块

纳入标准：

  • 发现肾上肿块时年龄小于或等于 90 天。
  • 通过超声和​​/或 MRI 检测到肾上肿块。 肾上肿块可能是囊性和/或实性的，但不能到达中线，最大直径处的测量值应≤ 5 CM。
  • 无区域受累：MRI 扫描未显示同侧/对侧淋巴结阳性或肾上腺外其他扩散的证据。
  • 无转移受累。
  • 可用冷冻血浆。
  • 知情同意。
  • 进行充分跟进的可用性

排除标准：

  • 年龄超过 90 天。
  • 大于 5 厘米的肾上肿块。
  • 区域参与。
  • 转移受累。
  • 无法进行强制性诊断研究（生物标志物、US、MRI、MIBG）。
  • 父母/监护人不保证后续行动。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
无干预：第一组
初始观察（仅在随后出现进展时才给予化疗）
有源比较器：第 1 组：化疗
化疗和手术
药品：化疗
实验性的：第 2 组
化疗和手术
药品：化疗
实验性的：第 3 组
化疗和手术
药品：化疗
无干预：第 4 组
观察
实验性的：第 5 组
化疗
药品：化疗
实验性的：第 6 组
化疗和手术
药品：化疗
实验性的：第 7 组
化疗和手术
药品：化疗
实验性的：第 8 组
化疗、手术、放疗和13顺维甲酸
药品：化疗
实验性的：第9组
化疗、手术、放疗和13顺维甲酸
药品：化疗
实验性的：第 10 组
化疗、手术、
药品：化疗

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
低风险神经母细胞瘤的主要目标
大体时间：2年
为了通过观察和化疗之间的随机化来证明您可以通过给予更少比历史上给予的治疗更多，同时保持 100% 的出色 OS。
2年
中等风险神经母细胞瘤的主要目标
大体时间：2年
将 EFS 提高到 70%，将 90% 的 18 个月以上的 INRG L2 期患者的 OS 提高到低分化或未分化的肿瘤组织学（INPC 标准），与历史相比，通过增加放疗和 13-cis RA常规治疗（研究组 8）。
2年
新生儿肾上肿块的主要目标
大体时间：3年
通过非手术治疗方法（连续监测，必要时进行手术），在早期或新生儿期发现局限性肾上肿块的婴儿中，将 3 年无事件生存率维持在 80% 以上。
3年

次要结果测量

结果测量
大体时间
在没有 SCA 的 L2 患者中维持至少 90% 的 2 年 EFS 和至少 95% 的 OS（研究组 2）
大体时间：2年
2年
在没有 SCA 的 Ms 患者中维持 2 年 85% 的 EFS 和至少 98% 的 OS（研究组 4 和 5）
大体时间：2年
2年
将 L2 型 SCA 患者（研究组 3）的 2 年 EFS 提高至至少 90% 并维持接近 100% 的 OS 并将 SCA 女士患者的 2 年 EFS 提高至超过 70%（研究组 6）
大体时间：2年
2年
评估对有关 LTS 的协议建议的遵守情况
大体时间：5年
5年
通过促进严格遵守图像定义的风险因素 (IDRF) 来确定手术可切除性，从而降低手术发病率
大体时间：5年
5年
定义在治疗结束时仍保持 IDRF 阳性的 L2 期未切除肿块的长期随访和自然史（研究组 1-3）。
大体时间：5年
5年
为了在更大的患者队列中确认，在没有 MYCN 扩增的情况下，小于 12 个月大的 M 期神经母细胞瘤在接受适度治疗时具有 95% 的出色 OS（研究组 10）。
大体时间：3年
3年
在 18 个月以上的 L2 期患者中保持 3 年 EFS 90% 和 3 年 OS 100% 的结果，尽管治疗减少（组 7）
大体时间：3年
3年
通过增加辅助治疗（研究组 9），将患有 MYCN 扩增性神经母细胞瘤的 INSS I 期患者的 3 年 EFS 提高至至少 50% 并将 3 年 OS 提高至 80%。
大体时间：3年
3年
评估肿瘤基因组谱对患者结果的影响，以考虑其在这些中等风险患者（所有研究组）的治疗分层中的作用。
大体时间：5年
5年
在欧洲多中心环境中采用统一的方法管理出生前或新生儿发现的肾上肿块婴儿。
大体时间：5年
5年
通过非手术治疗方法（连续监测，必要时进行手术），在出生前或新生儿期发现局限性肾上肿块的婴儿中保持良好的总生存期。
大体时间：3年
3年
确定具有肾上肿块的婴儿的 3 年无手术生存率，这些婴儿在前期或新生儿期发现并进行了保守治疗（非初次手术）。
大体时间：3年
3年
根据为研究设定的定义，找出围产期肾上肿块的自然史。
大体时间：5年
5年
研究具有肾上肿块的婴儿疑似肾上神经母细胞瘤的消退动力学，这些婴儿是在早期或新生儿期发现并进行保守治疗（非初始手术）。
大体时间：5年
5年
从切除的肾上肿块中收集组织，以进行标准和研究性病理学和生物学研究 (INPC, MYCN, 1p, 11)。
大体时间：5年
5年
收集研究中所有患者的冷冻血浆以进行研究。
大体时间：5年
5年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Instituto de Investigacion Sanitaria La Fe

调查人员

  • 学习椅：Adela Cañete, MD, PhD、Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia, Spain
  • 学习椅：Gudrun Schleiermacher、Institut Curie
  • 学习椅：Kate Wheeler、Oxford: John Radcliffe Hospital, UK
  • 学习椅：Andrea di Cataldo、Policlinico Universitario, Italy
  • 学习椅：Vassilius Papadakis、Aghia Sophia Children's Hospital, Athens

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2011年1月1日

初级完成 (实际的)

2022年12月31日

研究完成

2031年12月1日

研究注册日期

首次提交

2012年11月13日

首先提交符合 QC 标准的

2012年11月13日

首次发布 (估计的)

2012年11月16日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年9月8日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年9月5日

最后验证

2023年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • LINES

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

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