Belatacept 早期类固醇戒断试验
肾移植中基于 Belatacept 的早期类固醇撤药方案与阿仑单抗或 rATG 诱导与基于他克莫司的早期类固醇撤药方案与 rATG 诱导的随机、开放标签、多中心研究
研究目的是确定基于 belatacept 的免疫抑制方案（不含神经钙蛋白抑制剂）与阿仑单抗或兔抗胸腺细胞球蛋白 (rATG) 诱导和早期糖皮质激素戒断 (CSWD) 以及基于 belatacept 的免疫抑制方案与基于他克莫司的免疫抑制方案的安全性和有效性在肾移植受者中采用兔抗胸腺细胞球蛋白诱导和早期糖皮质激素戒断的方案。
假设是基于贝拉西普的免疫抑制方案联合阿仑单抗诱导、霉酚酸酯 (MMF)/麦考酚酸 (MPA) 和肾移植受者早期糖皮质激素停药（A 组）或基于贝拉西普的免疫抑制方案联合兔抗胸腺细胞球蛋白诱导，与以他克莫司为基础的兔抗胸腺细胞球蛋白免疫抑制方案、MMF/MPA 和早期糖皮质激素治疗相比，MMF/MPA 和早期糖皮质激素停药（B 组）将导致移植物丢失、患者死亡或肾功能下降的风险降低 12 个月肾移植受者的糖皮质激素戒断（C 组）。
研究概览
详细说明
肾移植是治疗终末期肾病最有效的方法。 它提供了更好的生存和生活质量。 维持功能性肾移植需要终身免疫抑制治疗，以防止移植物的免疫破坏。 目前的免疫抑制方案使尸体的 1 年存活率为 89%，活体移植物的 1 年存活率为 94%。 然而，随着时间的推移，受试者和移植物都会逐渐丧失。 尸体和活体供体肾移植的五年移植物存活率分别为 67% 和 80%。
肾移植受者长期主体和移植物丢失的最常见原因分别是心血管疾病和慢性同种异体移植物肾病 (CAN)。 矛盾的是，肾移植的主要免疫抑制疗法钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI)、环孢菌素 (CsA) 和他克莫司直接导致长期同种异体移植物丢失和受试者死亡，因为它们本身具有肾毒性，可引起或加剧包括高血压在内的心血管风险、高胆固醇血症和糖尿病。
因此，对于肾移植中的新疗法存在大量未满足的医疗需求，这些疗法可以提供与 CNI 相当的短期受试者和移植物存活率，而没有它们的长期肾毒性、心血管和代谢作用。 因为 belatacept 可以在移植时给药，而不是像 CNI 经常需要的那样延迟给药——尤其是在那些最初肾功能受损的同种异体移植物中——它可以及时提供免疫抑制。 与 CNI 不同，belatacept 的靶向作用机制应提供免疫抑制，而不会产生肾毒性或对心血管/代谢特征的不利影响。
六年来，糖皮质激素一直是免疫抑制治疗的基石。 尽管糖皮质激素可有效抑制人类的同种异体免疫反应，但它们的副作用包括感染、糖尿病、体重增加、高血压、高脂血症、骨病、真皮变薄、多组织胶原蛋白流失和白内障，再加上缺乏可用的治疗方法所有监测都反对在移植中继续使用它们。
Belatacept 代表了肾移植受者的一种潜在的新治疗选择，它解决了当前未满足的免疫抑制治疗需求，该治疗提供与神经钙蛋白抑制剂 (CNI) 相当的短期结果，并有可能避免其肾脏、心血管和代谢毒性。 然而，最初的 3 期研究显示出更高的急性排斥反应和恶性肿瘤发生率。 恶性肿瘤与移植时 EBV 阴性的接受者有关。 排除所有 EBV 阴性患者用 Belatacept 治疗。 由于 3 期试验设计的局限性和巴利单抗诱导所需的使用，直观的是，添加强效 t 细胞耗竭诱导剂可能会降低接受贝拉西普治疗的患者的总体急性排斥反应率。
目前的研究使用以下免疫抑制方案测试这些假设。 A 组和 B 组由有效的 T 细胞耗竭诱导剂与 belatacept 联合组成。 C 组代表目前在美国使用的最常见的免疫抑制方案。 这些方案中的每一个都包括早期停用糖皮质激素以及维持吗替麦考酚酯。
根据所有可用证据，当前的研究为研究对象提供了良好的收益/风险概况，并有可能继续为开发新的免疫抑制方案提供重要数据，以满足重要的未满足需求。
拟议的 4 期研究旨在确定 belatacept 与其他免疫抑制剂（兔抗胸腺细胞球蛋白或阿仑单抗、霉酚酸酯/麦考酚酸钠）联合使用是否可以在新肾移植受者中提供可接受的疗效和安全性同时提供 CNI 自由和早期 CSWD。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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California
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San Francisco、California、美国、94107
- California Pacific Medical Center
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Colorado
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Denver、Colorado、美国、80045
- University of Colorado Denver
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Florida
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Tampa、Florida、美国、33606
- Tampa General Hospital
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60612
- University of Illinois Medical Center at Chicago
-
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Minnesota
-
Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- University of Minnesota
-
-
Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45219
- The Christ Hospital
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Cincinnati、Ohio、美国、45219
- University of Cincinnati
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、美国、53792
- University of Wisconsin-Madison
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 男性和女性患者 > 18 岁。
- 接受活体或已故供体肾移植的患者。
- 有生育能力的女性患者在研究纳入前 48 小时内的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。
- 患者已书面知情同意参与该研究。
排除标准：
- 患者之前曾接受过肾脏以外的器官移植。
- 患者正在接受人类白细胞抗原 (HLA) 相同的活体供体移植。
- 接受多器官移植的患者。
- 患者最近的细胞毒性组反应性抗体 (PRA) > 25% 或计算出的 PRA > 50%，其中存在多种中等水平的 HLA 抗体，并且 PI 认为 HLA 显着致敏。
- T 或 B 细胞交叉配型阳性的患者主要是由于 HLA 抗体。
- 具有当地 PI 认为与显着排斥风险相关的供体特异性抗体 (DSA) 的患者。
- 患者接受了血型 (ABO) 不相容的供肾。
供体和/或供体肾脏满足以下任何器官捐赠 (ECD) 扩展标准：
- 捐赠者年龄 >/= 60 岁或
捐赠者年龄 50-59 岁且满足以下条件之一：
- 脑血管意外 (CVA) + 高血压 + 血清肌酐 (SCr) > 1.5 mg/dL 或
- CVA + 高血压或
- CVA + SCr > 1.5 毫克/分升或
- 高血压 + SCr > 1.5 mg/dL 或
- 冷缺血时间 (CIT) > 24 小时，供体年龄 > 10 岁或
- 心脏死亡后捐赠 (DCD)
- 接受者将接受双重或整块肾移植。
- 供体预期的冷缺血时间 > 30 小时。
- 丙型肝炎病毒 (HCV) 血清阳性且可检测到丙型肝炎病毒载量的接受者被排除在外。 可包括 HCV 病毒载量检测阴性的 HCV 血清反应阳性患者。
- 如果乙型肝炎病毒载量为阴性，则乙型肝炎核心抗体血清反应阳性的接受者符合条件。 移植后，他们的乙型肝炎病毒载量将在移植后的第一年每三个月监测一次。 如果乙型肝炎病毒载量变为阳性，将按照机构护理标准对患者进行治疗。
- 可以包括乙型肝炎表面抗体血清阳性和接受来自乙型肝炎核心表面抗体阳性供体的肾脏的患者。
- 已知受体或供体对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈血清反应阳性。
- 爱泼斯坦巴尔病毒 (EBV) 血清反应呈阴性的接受者。
- 患者患有无法控制的伴随感染或任何其他可能干扰研究目标的不稳定医疗状况。
- 在纳入研究之前患有血小板减少症 (PLT < 75,000/mm3) 和/或白细胞减少症 (WBC < 2,000/mm3) 或贫血（血红蛋白 < 6 g/dL）的患者。
- 患者在移植前 30 天内正在或一直在服用研究药物。
- 移植前6个月内接受过脱敏治疗的患者。
- 患者已知对贝拉西普、他克莫司、霉酚酸酯、阿仑单抗、兔抗胸腺细胞球蛋白或糖皮质激素过敏。
- 患者在移植时正在接受慢性类固醇治疗。
- 在过去 5 年内有癌症病史（通过局部切除治愈的非黑色素瘤皮肤细胞癌除外）的患者，除非他们的预期无病生存率 > 95%。
- 患者怀孕，其中怀孕定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，通过阳性人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 实验室测试确认。
- 有生育能力的妇女必须同时使用可靠的避孕措施，除非她们处于双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除或子宫切除术后的状态。
- 患者有任何形式的药物滥用、精神障碍或研究者认为可能导致与研究者的沟通无效的情况。
- 无法与研究者合作或沟通。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Group A
Alemtuzumab + belatacept + mycophenolate mofetil /Enteric coated mycophenolate sodium + early cessation of steroids
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Alemtuzumab 将在移植当天（研究第 1 天）以 30 mg 的剂量在麻醉诱导后 2 小时内静脉内 (IV) 给药。
甲泼尼龙 IV 将在阿仑单抗给药前 30-60 分钟给药。
其他名称：
Belatacept 将根据 FDA 批准的剂量建议通过静脉内 (IV) 输注给药。
随机分配到 belatacept 臂的受试者将在再灌注后 12-24 小时内接受第一剂 IV belatacept（10 mg/kg）。
第二剂将在移植后第 4 -6 天（研究第 5-7 天）和研究第 14、28、56 和 84 天（12 周）之间给药，然后受试者将接受维持剂量为 5 的贝拉西普mg/kg 每 4 周一次，直到 24 个月（104 周）完成试验。
研究第 1 天定义为移植当天。
其他名称：
第一剂霉酚酸酯/EC 霉酚酸钠将在术前给药。
接受吗替麦考酚酯治疗的患者每天两次服用 1000 毫克（2000 毫克/天）。
接受 EC 霉酚酸酯钠的患者每天两次服用 720 毫克（1440 毫克/天）。
非洲裔美国移植受者的剂量可能增加至吗替麦考酚酯 1500 毫克，每天两次（3000 毫克/天）或 EC 霉酚酸酯钠 1080 毫克，每天两次（2160 毫克/天）。
其他名称：
糖皮质激素治疗将如所述进行。 甲泼尼龙将在第 1 天至第 3 天给药。额外逐渐减量的糖皮质激素将继续给药至第 5 天，如下所示： 第 1 天（移植日）：在阿仑单抗（A 组）或兔抗胸腺细胞球蛋白（B 组和 C 组）之前静脉注射 500 毫克 第 2 天：静脉注射 250 毫克 第 3 天：静脉注射 125 毫克 第 4 天：口服 80 毫克第 5 天：60 毫克口服 没有进一步的类固醇
其他名称：
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实验性的：Group B
Rabbit antithymocyte globulin + belatacept + mycophenolate mofetil /Enteric coated (EC) mycophenolate sodium + early cessation of steroids
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Belatacept 将根据 FDA 批准的剂量建议通过静脉内 (IV) 输注给药。
随机分配到 belatacept 臂的受试者将在再灌注后 12-24 小时内接受第一剂 IV belatacept（10 mg/kg）。
第二剂将在移植后第 4 -6 天（研究第 5-7 天）和研究第 14、28、56 和 84 天（12 周）之间给药，然后受试者将接受维持剂量为 5 的贝拉西普mg/kg 每 4 周一次，直到 24 个月（104 周）完成试验。
研究第 1 天定义为移植当天。
其他名称：
第一剂霉酚酸酯/EC 霉酚酸钠将在术前给药。
接受吗替麦考酚酯治疗的患者每天两次服用 1000 毫克（2000 毫克/天）。
接受 EC 霉酚酸酯钠的患者每天两次服用 720 毫克（1440 毫克/天）。
非洲裔美国移植受者的剂量可能增加至吗替麦考酚酯 1500 毫克，每天两次（3000 毫克/天）或 EC 霉酚酸酯钠 1080 毫克，每天两次（2160 毫克/天）。
其他名称：
糖皮质激素治疗将如所述进行。 甲泼尼龙将在第 1 天至第 3 天给药。额外逐渐减量的糖皮质激素将继续给药至第 5 天，如下所示： 第 1 天（移植日）：在阿仑单抗（A 组）或兔抗胸腺细胞球蛋白（B 组和 C 组）之前静脉注射 500 毫克 第 2 天：静脉注射 250 毫克 第 3 天：静脉注射 125 毫克 第 4 天：口服 80 毫克第 5 天：60 毫克口服 没有进一步的类固醇
其他名称：
兔抗胸腺细胞球蛋白将在术后以 4.0-6.0mg/kg 的总累积剂量给药
移植后第 5-10 天给予。
它将根据以下建议按照当地护理标准进行管理。
初始静脉内术中剂量将在甲泼尼龙给药后约一小时给药。
将给予第一剂，以便在移植物的血运重建之前输注大约 25% 的剂量。
随后的剂量将在至少 4 小时内给药。
用对乙酰氨基酚 650mg p.o. 进行术前用药和苯海拉明 25mg p.o.兔抗胸腺细胞球蛋白剂量之前将被给予以减少输液反应的发生率。
其他名称：
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有源比较器：Group C
Rabbit antithymocyte globulin + tacrolimus + mycophenolate mofetil /Enteric coated (EC) mycophenolate sodium + early cessation of steroids
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第一剂霉酚酸酯/EC 霉酚酸钠将在术前给药。
接受吗替麦考酚酯治疗的患者每天两次服用 1000 毫克（2000 毫克/天）。
接受 EC 霉酚酸酯钠的患者每天两次服用 720 毫克（1440 毫克/天）。
非洲裔美国移植受者的剂量可能增加至吗替麦考酚酯 1500 毫克，每天两次（3000 毫克/天）或 EC 霉酚酸酯钠 1080 毫克，每天两次（2160 毫克/天）。
其他名称：
糖皮质激素治疗将如所述进行。 甲泼尼龙将在第 1 天至第 3 天给药。额外逐渐减量的糖皮质激素将继续给药至第 5 天，如下所示： 第 1 天（移植日）：在阿仑单抗（A 组）或兔抗胸腺细胞球蛋白（B 组和 C 组）之前静脉注射 500 毫克 第 2 天：静脉注射 250 毫克 第 3 天：静脉注射 125 毫克 第 4 天：口服 80 毫克第 5 天：60 毫克口服 没有进一步的类固醇
其他名称：
兔抗胸腺细胞球蛋白将在术后以 4.0-6.0mg/kg 的总累积剂量给药
移植后第 5-10 天给予。
它将根据以下建议按照当地护理标准进行管理。
初始静脉内术中剂量将在甲泼尼龙给药后约一小时给药。
将给予第一剂，以便在移植物的血运重建之前输注大约 25% 的剂量。
随后的剂量将在至少 4 小时内给药。
用对乙酰氨基酚 650mg p.o. 进行术前用药和苯海拉明 25mg p.o.兔抗胸腺细胞球蛋白剂量之前将被给予以减少输液反应的发生率。
其他名称：
他克莫司将每天口服两次 (BID)。
他克莫司的推荐总初始剂量为 0.1 mg/kg/天，分两次口服。
他克莫司应在移植后 48 小时内或血清肌酐降至低于 4mg/dL 时开始，以先到者为准。
从第 1 天到第 30 天，他克莫司的初始目标谷水平为 8 - 12 ng/mL，此后剂量减少以达到 5 - 10 ng/mL 的 12 小时谷目标。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Number of Patients With Composite Endpoint of Experiencing Either Death, Graft Loss, or eGFR < 45ml/Min
大体时间：12 months
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Number of Patients who experienced any of the following including patient Death or Graft Loss or had an estimated GFR (eGFR) (MDRD) < 45 mL/min
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12 months
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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eGFR (MRDRD) < 45 ml/Min/1.73m2
大体时间：24个月
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24 个月时通过估计 GFR MDRD < 45 ml/min 测量的肾功能降低的患者
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24个月
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活检证实急性排斥反应
大体时间：24个月
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所有活检证实的急性排斥反应的发生率，无论是临床相关的还是临床无症状的。
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24个月
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活检证实急性细胞排斥反应
大体时间：24个月
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活检证明急性细胞排斥反应 (BPACR)
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24个月
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活检证实急性抗体介导的排斥反应
大体时间：24个月
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经历活组织检查证实的急性抗体介导排斥反应 (BPAMR) 的患者发生率
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24个月
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活检证明混合急性排斥反应
大体时间：24个月
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经历活组织检查证实急性细胞排斥反应且 DSA 阳性或 C4d 染色阳性表明抗体排斥反应的患者的发生率
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24个月
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平均 eGFR (MDRD) (ml/Min/1.73m2)
大体时间：24个月
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平均 eGFR (MDRD) (ml/min/1.73m2)
对所有达到 2 年终点的患者进行测量
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24个月
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蛋白尿 UPC 比率 > 0.8
大体时间：24个月
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尿蛋白/肌酐 (UPC) 比率 > 0.8 的患者人数
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24个月
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病人死亡
大体时间：24个月
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经历死亡的患者人数，所有原因
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24个月
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Number of Patients Experiencing a Graft Loss But Not Including Patients Who Died With Functioning Graft (Death-censored Graft Loss)
大体时间：24 months
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Number of patients who experienced Graft loss, not including (censored) patients who lost graft due to death
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24 months
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Number of Patients With Composite Endpoint of Either Experiencing Death, Graft Loss, or eGFR < 45ml/Min at 24 Months
大体时间：24 months
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Composite Endpoint of number of patients who experienced either patient death, allograft loss, or had an eGFR < 45 ml/min/1.73m2
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24 months
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Number of Patients Developing Denovo Donor Specific Antibody (DSA) Post-transplant
大体时间：24 months
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Number of patients (%) with development of denovo DSA after transplant
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24 months
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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活检证实的急性排斥反应 (BPAR) 对 T 细胞耗竭疗法的要求
大体时间：24个月
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需要抗淋巴细胞疗法治疗 BPAR 排斥反应的患者人数
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24个月
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移植后新发糖尿病 (NODAT)
大体时间：24个月
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根据 5 种定义之一在移植后发展为新发糖尿病的患者人数；仅包括既往无糖尿病的患者
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24个月
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第一个 BPAR 的时间
大体时间：24个月
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BPAR 第一集的平均时间（天）
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24个月
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# 经历首次活检证实 ACR 且严重程度为 Banff > 或 = 2a 级的患者
大体时间：24个月
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使用班夫 2007 年分类系统进行活检分级，其首次 BPACR 的班夫等级 >= 班夫 2a 的患者人数。
班夫 2a 级及以上被认为是严重的细胞排斥反应，包括班夫 2a、班夫 2b 和班夫 3 级。
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24个月
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延迟移植功能
大体时间：24个月
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移植后第一周内出现移植物功能延迟 (DGF) 的患者人数。
DGF 定义为移植后第一周内需要透析。
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24个月
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白细胞减少症 (WBC < 2000/mm3)
大体时间：24个月
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定义为 WBC < 2000/mm3 的白细胞减少症患者人数
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24个月
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类固醇疗法
大体时间：24个月
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2 年时接受皮质类固醇治疗的患者人数
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24个月
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停用霉酚酸酯
大体时间：24个月
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2 年时停止霉酚酸酯治疗的患者人数
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24个月
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停止研究治疗药物（Belatacept 或他克莫司）
大体时间：24个月
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2 年时不得不停止研究治疗（belatacept 或他克莫司）的患者人数
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24个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：E. Steve Woodle, MD、University of Cincinnati
出版物和有用的链接
一般刊物
- Pyatt A, McGowan M, Tanaka R, Miyagawa B, Mizuno T, Shields AR, Christianson A, West-Thielke P, Leone JP, Woodle ES, Kaufman D, Wiseman A, Matas AJ, Vinks AA, Alloway RR. Belatacept Pharmacokinetic Analysis of Belatacept Early Steroid Withdrawal Trial (BEST) to Clinical Outcomes and Compared With Reported BENEFIT and BENEFIT-EXT Pharmacokinetic Analysis. Clin Transplant. 2025 Aug;39(8):e70172. doi: 10.1111/ctr.70172.
- Kaufman DB, Woodle ES, Shields AR, Leone J, Matas A, Wiseman A, West-Thielke P, Sa T, King EC, Alloway RR; BEST Study Group. Belatacept for Simultaneous Calcineurin Inhibitor and Chronic Corticosteroid Immunosuppression Avoidance: Two-Year Results of a Prospective, Randomized Multicenter Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2021 Sep;16(9):1387-1397. doi: 10.2215/CJN.13100820. Epub 2021 Jul 7.
- Castro-Rojas CM, Godarova A, Shi T, Hummel SA, Shields A, Tremblay S, Alloway RR, Jordan MB, Woodle ES, Hildeman DA. mTOR Inhibitor Therapy Diminishes Circulating CD8+ CD28- Effector Memory T Cells and Improves Allograft Inflammation in Belatacept-refractory Renal Allograft Rejection. Transplantation. 2020 May;104(5):1058-1069. doi: 10.1097/TP.0000000000002917.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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