Belatacept Estudo de Retirada Precoce de Esteroides

O transplante renal é o tratamento mais eficaz para a doença renal terminal. Proporciona maior sobrevida e qualidade de vida. A manutenção de um transplante renal funcional exige terapia imunossupressora vitalícia para prevenir a destruição imunológica do enxerto. Os regimes imunossupressores atuais geram taxas de sobrevida de 1 ano de 89% para cadáveres e 94% para enxertos de doadores vivos. Com o passar do tempo, porém, há perda progressiva tanto dos sujeitos quanto dos enxertos. A sobrevida do enxerto em cinco anos para transplantes renais de doadores cadavéricos e vivos é de 67% e 80%, respectivamente.

As causas mais comuns de perda prolongada do paciente e do enxerto em receptores de transplante renal são doenças cardiovasculares e nefropatia crônica do enxerto (CAN), respectivamente. Paradoxalmente, as principais terapias imunossupressoras para transplante renal, os inibidores de calcineurina (CNIs), ciclosporina (CsA) e tacrolimus, contribuem diretamente para a perda do aloenxerto em longo prazo e morte do sujeito, uma vez que são inerentemente nefrotóxicas e podem causar ou exacerbar riscos cardiovasculares, incluindo hipertensão , hipercolesterolemia e diabetes melito.

Há, portanto, uma necessidade médica substancial não atendida de novas terapias em transplante renal que possam fornecer sobrevida a curto prazo e sobrevida do enxerto comparável à dos CNIs sem seus efeitos nefrotóxicos, cardiovasculares e metabólicos a longo prazo. Como o belatacept pode ser administrado no momento do enxerto e não de forma tardia, como é frequentemente necessário com CNIs - especialmente naqueles aloenxertos com função renal inicial prejudicada - ele proporciona imunossupressão em tempo hábil. Ao contrário dos CNIs, o mecanismo de ação direcionado do belatacept deve fornecer imunossupressão sem nefrotoxicidade ou efeitos adversos no perfil cardiovascular/metabólico.

Os glicocorticóides têm sido a pedra angular da terapia imunossupressora por seis décadas. Embora os glicocorticóides forneçam uma potente supressão das respostas aloimunes em humanos, seus efeitos adversos incluem infecção, diabetes, ganho de peso, hipertensão, hiperlipidemia, doença óssea, adelgaçamento dérmico, perda de colágeno em vários tecidos e catarata, combinados com a falta de terapias disponíveis. monitoramento todos argumentam contra seu uso continuado em transplantes.

O belatacept representa uma nova opção de tratamento em potencial para receptores de transplante renal, que atende à necessidade atual não atendida de um tratamento imunossupressor que forneça resultados de curto prazo comparáveis ​​aos inibidores de calcineurina (CNIs) com o potencial de evitar suas toxicidades renal, cardiovascular e metabólica. No entanto, os estudos iniciais de Fase 3 exibiram uma taxa mais alta de rejeição aguda e malignidade. As malignidades foram associadas a receptores EBV negativos no momento do transplante. Todos os pacientes EBV negativos são excluídos do tratamento com Belatacept. Devido às limitações dos desenhos dos estudos de Fase 3 e ao uso necessário de indução com basilixumabe, é intuitivo que a adição de um potente agente de indução de depleção de células T possa diminuir a taxa geral de rejeição aguda em pacientes tratados com belatacept.

O estudo atual testa essas suposições com os seguintes regimes imunossupressores. Os grupos A e B consistem em potentes agentes de indução de depleção de células T combinados com belatacept. O Grupo C representa o regime imunossupressor mais comum atualmente utilizado nos Estados Unidos. Cada um desses regimes inclui a retirada precoce dos glicocorticóides juntamente com a manutenção do micofenolato de mofetil.

Com base na totalidade das evidências disponíveis, o estudo atual oferece um perfil de benefício/risco favorável aos participantes do estudo e o potencial para continuar a fornecer dados importantes para o desenvolvimento de novos regimes imunossupressores que atendam a importantes necessidades não atendidas.

O estudo de Fase 4 proposto foi concebido para determinar se belatacept, em combinação com outros agentes imunossupressores (globulina antitimócito de coelho ou alemtuzumab, micofenolato de mofetil/EC micofenolato de sódio), pode fornecer eficácia e segurança aceitáveis ​​em receptores de transplante renal de novo, em um regime que fornece liberdade CNI simultânea e CSWD antecipado.