Belatacept-forsøg med tidlig steroidtilbagetrækning

Nyretransplantation er den mest effektive behandling af nyresygdom i slutstadiet. Det giver forbedret overlevelse og livskvalitet. Vedligeholdelse af en fungerende nyretransplantation kræver livslang immunsuppressiv terapi for at forhindre immundestruktion af transplantatet. Nuværende immunsuppressive regimer giver 1-års overlevelsesrater på 89 % for dødelige og 94 % for levende donortransplantater. Over tid er der dog progressivt tab af både forsøgspersoner og transplantater. Fem-års graftoverlevelse for dødelige og levende relaterede donornyretransplantationer er henholdsvis 67 % og 80 %.

De mest almindelige årsager til langvarig patient- og grafttab hos nyretransplanterede er henholdsvis hjerte-kar-sygdomme og kronisk allotransplantat nefropati (CAN). Paradoksalt nok bidrager de vigtigste immunsuppressive terapier til nyretransplantation, calcineurinhæmmere (CNI'er), cyclosporin (CsA) og tacrolimus, direkte til langsigtet allotransplantattab og forsøgspersonsdød, da de i sagens natur er nefrotoksiske og kan forårsage eller forværre kardiovaskulære risici, herunder hypertension. , hyperkolesterolæmi og diabetes mellitus.

Der er derfor et betydeligt udækket medicinsk behov for nye behandlinger ved nyretransplantation, der kan give kortvarig individ- og transplantatoverlevelse sammenlignelig med CNI'erne uden deres langsigtede nefrotoksiske, kardiovaskulære og metaboliske virkninger. Fordi belatacept kan administreres på tidspunktet for engraftment snarere end på en forsinket måde, som det ofte er nødvendigt med CNI'er - især i de allotransplantater med indledende nedsat nyrefunktion - giver det immunsuppression rettidigt. I modsætning til CNI'er bør den målrettede virkningsmekanisme af belatacept give immunsuppression uden nefrotoksicitet eller bivirkninger på den kardiovaskulære/metaboliske profil.

Glukokortikoider har været en hjørnesten i immunsuppressiv terapi i seks årtier. Selvom glukokortikoider giver kraftig undertrykkelse af allo-immune reaktioner hos mennesker, er deres bivirkninger, herunder infektion, diabetes, vægtøgning, hypertension, hyperlipidæmi, knoglesygdom, hududtynding, kollagentab i flere væv og grå stær, kombineret med mangel på tilgængelige terapeutiske midler. overvågning argumenterer alle imod deres fortsatte brug ved transplantation.

Belatacept repræsenterer en potentiel ny behandlingsmulighed for nyretransplanterede modtagere, som imødekommer det nuværende udækkede behov for en immunsuppressiv behandling, der giver kortsigtede resultater, der kan sammenlignes med calcineurinhæmmere (CNI'er) med potentiale til at undgå deres nyre-, kardiovaskulære og metaboliske toksiciteter. Imidlertid udviste de indledende fase 3-studier i højere grad af akut afstødning og malignitet. Maligniteterne var forbundet med modtagere, som var EBV-negative på transplantationstidspunktet. Alle EBV-negative patienter er udelukket fra behandling med Belatacept. På grund af begrænsningerne af fase 3-forsøgsdesign og den påkrævede brug af basilixumab-induktion, er det intuitivt, at tilsætning af et potent t-celle-udtømmende induktionsmiddel kan reducere den samlede akutte afstødningsrate hos patienter behandlet med belatacept.

Den nuværende undersøgelse tester disse antagelser med følgende immunsuppressive regimer. Gruppe A og B består af potente T-celledepleterende induktionsmidler kombineret med belatacept. Gruppe C repræsenterer det mest almindelige immunsuppressive regime, der i øjeblikket anvendes i USA. Hver af disse regimer inkluderer tidlig seponering af glukokortikoider sammen med vedligeholdelsesmycophenolatmofetil.

Baseret på den samlede tilgængelige evidens, tilbyder den nuværende undersøgelse en fordelagtig fordel/risiko-profil for forsøgspersoner og potentialet til fortsat at levere vigtige data til udvikling af nye immunsuppressive regimer, der adresserer vigtige udækkede behov.

Det foreslåede fase 4-studie er designet til at bestemme, om belatacept i kombination med andre immunsuppressive midler (kanin-antithymocyt-globulin eller alemtuzumab, mycophenolatmofetil/EC-mycophenolatnatrium) kan give acceptabel effekt og sikkerhed hos de novo nyretransplanterede modtagere i et regime, der giver samtidig CNI-frihed og tidlig CSWD.