Prova di astinenza precoce da steroidi con Belatacept

Il trapianto renale è il trattamento più efficace per la malattia renale allo stadio terminale. Fornisce una migliore sopravvivenza e qualità della vita. Il mantenimento di un trapianto renale funzionante richiede una terapia immunosoppressiva per tutta la vita per prevenire la distruzione immunitaria dell'innesto. Gli attuali regimi immunosoppressivi producono tassi di sopravvivenza a 1 anno dell'89% per i trapianti da cadavere e del 94% per i trapianti da donatore vivente. Nel tempo, tuttavia, vi è una progressiva perdita sia dei soggetti che degli innesti. La sopravvivenza del trapianto a cinque anni per i trapianti renali da cadavere e da donatore vivente è rispettivamente del 67% e dell'80%.

Le cause più comuni di perdita a lungo termine del soggetto e dell'innesto nei riceventi di trapianto di rene sono rispettivamente le malattie cardiovascolari e la nefropatia cronica da allotrapianto (CAN). Paradossalmente, le principali terapie immunosoppressive per il trapianto renale, gli inibitori della calcineurina (CNI), la ciclosporina (CsA) e il tacrolimus, contribuiscono direttamente alla perdita a lungo termine dell'allotrapianto e alla morte del soggetto, poiché sono intrinsecamente nefrotossici e possono causare o esacerbare i rischi cardiovascolari inclusa l'ipertensione , ipercolesterolemia e diabete mellito.

Esiste, quindi, un sostanziale bisogno medico insoddisfatto di nuove terapie nel trapianto renale che possano fornire una sopravvivenza a breve termine del soggetto e dell'innesto paragonabile alle CNI senza i loro effetti nefrotossici, cardiovascolari e metabolici a lungo termine. Poiché belatacept può essere somministrato al momento dell'attecchimento piuttosto che in modo ritardato, come è spesso necessario con i CNI - specialmente in quegli alloinnesti con funzionalità renale inizialmente compromessa - consente l'immunosoppressione in modo tempestivo. A differenza delle CNI, il meccanismo d'azione mirato di belatacept dovrebbe fornire immunosoppressione senza nefrotossicità o effetti avversi sul profilo cardiovascolare/metabolico.

I glucocorticoidi sono stati una pietra miliare della terapia immunosoppressiva per sei decenni. Sebbene i glucocorticoidi forniscano una potente soppressione delle risposte allo-immuni negli esseri umani, i loro effetti avversi tra cui infezioni, diabete, aumento di peso, ipertensione, iperlipidemia, malattie ossee, assottigliamento del derma, perdita di collagene in più tessuti e cataratta, combinati con una mancanza di terapie disponibili il monitoraggio tutti discutono contro il loro uso continuato nei trapianti.

Belatacept rappresenta una potenziale nuova opzione terapeutica per i riceventi di trapianto renale, che affronta l'attuale necessità insoddisfatta di un trattamento immunosoppressivo che fornisca risultati a breve termine paragonabili agli inibitori della calcineurina (CNI) con il potenziale per evitare le loro tossicità renali, cardiovascolari e metaboliche. Tuttavia, gli studi iniziali di fase 3 hanno mostrato un tasso più elevato di rigetto acuto e malignità. I tumori maligni erano associati a riceventi che erano EBV negativi al momento del trapianto. A tutti i pazienti EBV negativi è precluso il trattamento con Belatacept. A causa delle limitazioni dei disegni degli studi di Fase 3 e dell'uso richiesto dell'induzione con basilixumab, è intuitivo che l'aggiunta di un potente agente di induzione della deplezione delle cellule T possa ridurre il tasso complessivo di rigetto acuto nei pazienti trattati con belatacept.

L'attuale studio mette alla prova queste ipotesi con i seguenti regimi immunosoppressivi. I gruppi A e B sono costituiti da potenti agenti di induzione della deplezione delle cellule T combinati con belatacept. Il gruppo C rappresenta il regime immunosoppressivo più comune attualmente utilizzato negli Stati Uniti. Ciascuno di questi regimi include la sospensione precoce dei glucocorticoidi insieme al micofenolato mofetile di mantenimento.

Sulla base della totalità delle prove disponibili, l'attuale studio offre un profilo beneficio/rischio favorevole ai soggetti dello studio e il potenziale per continuare a fornire dati importanti per lo sviluppo di nuovi regimi immunosoppressivi che rispondono a importanti esigenze insoddisfatte.

Lo studio di Fase 4 proposto è disegnato per determinare se belatacept, in combinazione con altri agenti immunosoppressori (globulina antitimocitica di coniglio o alemtuzumab, micofenolato mofetile/EC micofenolato sodico), possa fornire efficacia e sicurezza accettabili nei riceventi di trapianto renale de novo, in un regime che fornisce libertà CNI simultanea e CSWD iniziale.