Belatacept korai szteroid-megvonási próba

A veseátültetés a végstádiumú vesebetegség leghatékonyabb kezelése. Javítja a túlélést és az életminőséget. A működőképes vesetranszplantáció fenntartása élethosszig tartó immunszuppresszív terápiát tesz szükségessé a graft immundestrukciójának megelőzése érdekében. A jelenlegi immunszuppresszív sémák 89%-os 1 éves túlélést eredményeznek a holttestek és 94%-os élődonor graftok esetében. Idővel azonban mind az alanyok, mind a graftok fokozatosan elveszítik. Az ötéves graft túlélés a holttestek és az élő donor veseátültetések esetén 67%, illetve 80%.

A vesetranszplantált betegeknél a hosszú távú alany és a graft elvesztésének leggyakoribb oka a szív- és érrendszeri betegségek, illetve a krónikus allograft nephropathia (CAN). Paradox módon a vesetranszplantáció fő immunszuppresszív terápiái, a kalcineurin-gátlók (CNI-k), a ciklosporin (CsA) és a takrolimusz közvetlenül hozzájárulnak a hosszú távú allograft elvesztéséhez és az alany halálához, mivel eredendően nefrotoxikusak, és kardiovaszkuláris kockázatokat okozhatnak vagy súlyosbíthatnak, beleértve a magas vérnyomást. , hypercholesterinaemia és diabetes mellitus.

Ezért jelentős kielégítetlen orvosi igény mutatkozik olyan új vesetranszplantációs terápiák iránt, amelyek a CNI-ekhez hasonló rövid távú alanyok és graft-túlélést biztosítanak hosszú távú nefrotoxikus, kardiovaszkuláris és metabolikus hatásaik nélkül. Mivel a belatacept a beültetéskor, nem pedig késleltetett módon adható be, ahogy az a CNI-k esetében gyakran szükséges – különösen azoknál az allograftoknál, ahol kezdetben károsodott veseműködés –, ez időben biztosítja az immunszuppressziót. A CNI-kkel ellentétben a belatacept célzott hatásmechanizmusának immunszuppressziót kell biztosítania nefrotoxicitás vagy a kardiovaszkuláris/metabolikus profilra gyakorolt ​​káros hatások nélkül.

A glükokortikoidok hat évtizede az immunszuppresszív terápia sarokkövei. Bár a glükokortikoidok hatékonyan elnyomják az allo-immun válaszokat emberben, káros hatásaik, beleértve a fertőzést, a cukorbetegséget, a súlygyarapodást, a magas vérnyomást, a hiperlipidémia, a csontbetegségeket, a bőr elvékonyodását, a kollagénvesztést több szövetben és a szürkehályogot, kombinálva a rendelkezésre álló terápiás módszerek hiányával. A monitorozás mindannyian a transzplantációban való további felhasználásuk ellen érvelnek.

A belatacept potenciális új kezelési lehetőséget jelent a vesetranszplantált betegek számára, amely kielégíti a jelenleg kielégítetlen immunszuppresszív kezelés iránti igényt, amely a kalcineurin-inhibitorokhoz (CNI-k) összehasonlítható rövid távú eredményeket biztosít, és lehetővé teszi vese-, szív- és érrendszeri és metabolikus toxicitásuk elkerülését. A kezdeti 3. fázisú vizsgálatok azonban az akut kilökődés és rosszindulatú daganatok magasabb arányát mutatták ki. A rosszindulatú daganatok olyan recipiensekkel voltak összefüggésben, akik a transzplantáció idején EBV-negatívak voltak. Minden EBV-negatív beteg kizárt a Belatacept-kezelésből. A 3. fázisú vizsgálati tervek korlátai és a bazilixumab-indukció szükséges alkalmazása miatt intuitív, hogy egy erős t-sejt-depletáló indukciós szer hozzáadása csökkentheti a belatacepttel kezelt betegek általános akut kilökődési arányát.

A jelenlegi tanulmány ezeket a feltételezéseket a következő immunszuppresszív kezelési rendekkel teszteli. Az A és B csoport erős T-sejt-depleting indukciós szereket tartalmaz belatacepttel kombinálva. A C csoport az Egyesült Államokban jelenleg alkalmazott leggyakoribb immunszuppresszív kezelési rendet képviseli. Ezen kezelési rendek mindegyike magában foglalja a glükokortikoidok korai megvonását a fenntartó mikofenolát-mofetil mellett.

A rendelkezésre álló bizonyítékok összessége alapján a jelenlegi tanulmány kedvező haszon/kockázat profilt kínál a vizsgált alanyok számára, és lehetőséget kínál arra, hogy továbbra is fontos adatokkal szolgáljon olyan új immunszuppresszív kezelési rendek kidolgozásához, amelyek fontos kielégítetlen szükségleteket kezelnek.

A javasolt 4. fázisú vizsgálat célja annak meghatározása, hogy a belatacept más immunszuppresszív szerekkel (nyúl antitimocita globulin vagy alemtuzumab, mikofenolát-mofetil/EC mikofenolát-nátrium) kombinálva elfogadható hatékonyságot és biztonságot nyújthat-e de novo vesetranszplantált recipienseknél olyan kezelési rend szerint, egyidejű CNI-szabadságot és korai CSWD-t biztosít.