Zkouška časného vysazení steroidů Belatacept

Transplantace ledvin je nejúčinnější léčbou konečného onemocnění ledvin. Poskytuje lepší přežití a kvalitu života. Udržování funkčního transplantátu ledviny vyžaduje celoživotní imunosupresivní léčbu, aby se zabránilo imunitní destrukci štěpu. Současné imunosupresivní režimy poskytují jednoleté přežití 89 % u kadaverózních a 94 % u štěpů od žijících dárců. Postupem času však dochází k postupné ztrátě jak subjektů, tak štěpů. Pětileté přežití štěpu pro transplantaci ledvin od kadaverózních a žijících příbuzných dárců je 67 % a 80 %.

Nejčastějšími příčinami dlouhodobé ztráty subjektu a štěpu u příjemců transplantátu ledviny jsou kardiovaskulární onemocnění a chronická aloštěpová nefropatie (CAN). Paradoxně hlavní imunosupresivní terapie pro transplantaci ledvin, inhibitory kalcineurinu (CNI), cyklosporin (CsA) a takrolimus, přímo přispívají k dlouhodobé ztrátě aloštěpu a smrti subjektu, protože jsou ze své podstaty nefrotoxické a mohou způsobit nebo zhoršit kardiovaskulární rizika včetně hypertenze. hypercholesterolemii a diabetes mellitus.

Existuje proto podstatná neuspokojená lékařská potřeba nových terapií při transplantaci ledvin, které mohou poskytnout krátkodobé přežití subjektu a štěpu srovnatelné s CNI bez jejich dlouhodobých nefrotoxických, kardiovaskulárních a metabolických účinků. Vzhledem k tomu, že belatacept může být podáván v době engraftmentu spíše než zpožděným způsobem, jak je často nutné u CNI – zejména u těch aloštěpů s počáteční poruchou funkce ledvin – poskytuje včasnou imunosupresi. Na rozdíl od CNI by měl cílený mechanismus účinku belataceptu zajistit imunosupresi bez nefrotoxicity nebo nežádoucích účinků na kardiovaskulární/metabolický profil.

Glukokortikoidy jsou základním kamenem imunosupresivní léčby již šest desetiletí. Ačkoli glukokortikoidy poskytují silné potlačení aloimunitních odpovědí u lidí, jejich nepříznivé účinky včetně infekce, cukrovky, přibírání na váze, hypertenze, hyperlipidémie, onemocnění kostí, řídnutí kůže, ztráta kolagenu ve více tkáních a katarakta, v kombinaci s nedostatkem dostupných terapeutických sledování všichni argumentují proti jejich dalšímu použití při transplantacích.

Belatacept představuje potenciální novou léčebnou možnost pro příjemce ledvinového transplantátu, která řeší současnou neuspokojenou potřebu imunosupresivní léčby, která poskytuje krátkodobé výsledky srovnatelné s inhibitory kalcineurinu (CNI) s potenciálem vyhnout se jejich renální, kardiovaskulární a metabolické toxicitě. Počáteční studie fáze 3 však vykazovaly vyšší míru akutní rejekce a malignity. Malignity byly spojeny s příjemci, kteří byli v době transplantace EBV negativní. Všichni EBV negativní pacienti jsou z léčby Belataceptem vyloučeni. Vzhledem k omezením designu studie fáze 3 a požadovanému použití indukce basilixumabem je intuitivní, že přidání účinné látky na indukci deplece t buněk může snížit celkovou míru akutní rejekce u pacientů léčených belataceptem.

Současná studie testuje tyto předpoklady pomocí následujících imunosupresivních režimů. Skupina A a B se skládá ze silných činidel indukujících depleci T-buněk v kombinaci s belataceptem. Skupina C představuje nejběžnější imunosupresivní režim v současnosti používaný ve Spojených státech. Každý z těchto režimů zahrnuje časné vysazení glukokortikoidů spolu s udržovací léčbou mykofenolát mofetilem.

Na základě souhrnu dostupných důkazů nabízí současná studie sledovaným subjektům příznivý profil přínosů a rizik a potenciál nadále poskytovat důležitá data pro vývoj nových imunosupresivních režimů, které řeší důležité nenaplněné potřeby.

Navrhovaná studie fáze 4 je navržena tak, aby určila, zda belatacept v kombinaci s jinými imunosupresivy (králičí antithymocytární globulin nebo alemtuzumab, mykofenolát mofetil/EC mykofenolát sodný) může poskytnout přijatelnou účinnost a bezpečnost u příjemců de novo transplantované ledviny v režimu, který poskytuje současnou svobodu CNI a ranou CSWD.