Belatacept tidigt uttag av steroider

Njurtransplantation är den mest effektiva behandlingen för njursjukdom i slutstadiet. Det ger förbättrad överlevnad och livskvalitet. Upprätthållande av en fungerande njurtransplantation kräver livslång immunsuppressiv terapi för att förhindra immunförstöring av transplantatet. Nuvarande immunsuppressiva regimer ger 1-års överlevnadsfrekvens på 89 % för kadaveriska och 94 % för levande donatortransplantat. Med tiden sker dock en progressiv förlust av både försökspersoner och transplantat. Fem-års transplantatöverlevnad för kadaveriska och levande relaterade donatornjurtransplantationer är 67 % respektive 80 %.

De vanligaste orsakerna till långvarig patient- och transplantatförlust hos njurtransplanterade är hjärt-kärlsjukdom respektive kronisk allotransplantatnefropati (CAN). Paradoxalt nog bidrar de huvudsakliga immunsuppressiva terapierna för njurtransplantation, kalcineurinhämmarna (CNI), ciklosporin (CsA) och takrolimus, direkt till långvarig förlust av allotransplantat och patientdöd, eftersom de i sig är nefrotoxiska och kan orsaka eller förvärra kardiovaskulära risker inklusive hypertoni. , hyperkolesterolemi och diabetes mellitus.

Det finns därför ett stort otillfredsställt medicinskt behov av nya terapier vid njurtransplantation som kan ge en korttidsöverlevnad för individer och transplantat som är jämförbara med CNI utan deras långsiktiga nefrotoxiska, kardiovaskulära och metabola effekter. Eftersom belatacept kan administreras vid tidpunkten för engraftment snarare än på ett försenat sätt, vilket ofta är nödvändigt med CNIs - särskilt i de allotransplantat med initialt nedsatt njurfunktion - ger det immunsuppression i tid. Till skillnad från CNI bör den målinriktade verkningsmekanismen för belatacept ge immunsuppression utan nefrotoxicitet eller negativa effekter på den kardiovaskulära/metabola profilen.

Glukokortikoider har varit en hörnsten i immunsuppressiv terapi i sex decennier. Även om glukokortikoider ger potent undertryckande av allo-immuna svar hos människor, deras negativa effekter inklusive infektion, diabetes, viktökning, högt blodtryck, hyperlipidemi, bensjukdom, hudförtunning, kollagenförlust i flera vävnader och grå starr, i kombination med brist på tillgängliga terapeutiska medel. övervakning talar alla mot deras fortsatta användning vid transplantation.

Belatacept representerar ett potentiellt nytt behandlingsalternativ för njurtransplanterade mottagare, som tillgodoser det nuvarande otillfredsställda behovet av en immunsuppressiv behandling som ger kortsiktiga resultat jämförbara med kalcineurinhämmare (CNIs) med potential att undvika deras njur-, kardiovaskulära och metabola toxicitet. De initiala fas 3-studierna visade dock i högre frekvens av akut avstötning och malignitet. Maligniteterna var associerade med mottagare som var EBV-negativa vid tidpunkten för transplantationen. Alla EBV-negativa patienter utesluts från behandling med Belatacept. På grund av begränsningarna i fas 3-studiedesignen och den nödvändiga användningen av basilixumab-induktion, är det intuitivt att tillägget av ett potent t-cellutarmande induktionsmedel kan minska den totala akuta avstötningsfrekvensen hos patienter som behandlas med belatacept.

Den aktuella studien testar dessa antaganden med följande immunsuppressiva regimer. Grupp A och B består av potenta T-cellsnedbrytande induktionsmedel i kombination med belatacept. Grupp C representerar den vanligaste immunsuppressiva kuren som för närvarande används i USA. Var och en av dessa kurer inkluderar tidigt uttag av glukokortikoider tillsammans med underhållsmykofenolatmofetil.

Baserat på alla tillgängliga bevis, erbjuder den aktuella studien en gynnsam nytta/risk-profil för försökspersoner, och potentialen att fortsätta tillhandahålla viktiga data för utvecklingen av nya immunsuppressiva regimer som tillgodoser viktiga otillfredsställda behov.

Den föreslagna fas 4-studien är utformad för att avgöra om belatacept, i kombination med andra immunsuppressiva medel (kanin-antitymocytglobulin eller alemtuzumab, mykofenolatmofetil/EG-mykofenolatnatrium), kan ge acceptabel effekt och säkerhet hos de novo njurtransplanterade mottagare, i en regim som ger samtidig CNI-frihet och tidig CSWD.