Belatacept Early Steroid Intrekkingsonderzoek

Niertransplantatie is de meest effectieve behandeling voor nierziekte in het eindstadium. Het zorgt voor een betere overleving en kwaliteit van leven. Het behoud van een functionerend niertransplantaat vereist levenslange immunosuppressieve therapie om immuunvernietiging van het transplantaat te voorkomen. De huidige immunosuppressieve regimes leveren 1-jaarsoverlevingspercentages op van 89% voor grafts en 94% voor grafts van levende donoren. Na verloop van tijd is er echter een progressief verlies van zowel proefpersonen als transplantaten. De vijfjaarstransplantaatoverleving voor niertransplantaties van kadavers en levende donoren is respectievelijk 67% en 80%.

De meest voorkomende oorzaken van langdurig patiënt- en transplantaatverlies bij ontvangers van een niertransplantaat zijn respectievelijk cardiovasculaire aandoeningen en chronische transplantaatnefropathie (CAN). Paradoxaal genoeg dragen de belangrijkste immunosuppressieve therapieën voor niertransplantatie, de calcineurineremmers (CNI's), cyclosporine (CsA) en tacrolimus, rechtstreeks bij tot langdurig transplantaatverlies en overlijden van de patiënt, aangezien ze inherent nefrotoxisch zijn en cardiovasculaire risico's, waaronder hypertensie, kunnen veroorzaken of verergeren. , hypercholesterolemie en diabetes mellitus.

Er is daarom een ​​substantiële onvervulde medische behoefte aan nieuwe therapieën bij niertransplantatie die een kortetermijnoverleving van patiënt en transplantaat kunnen bieden die vergelijkbaar is met de CNI's zonder hun nefrotoxische, cardiovasculaire en metabole effecten op de lange termijn. Omdat belatacept kan worden toegediend op het moment van implantatie in plaats van op een vertraagde manier, zoals vaak nodig is bij CNI's - vooral bij allotransplantaten met een initiële nierfunctiestoornis - biedt het tijdig immunosuppressie. In tegenstelling tot CNI's zou het gerichte werkingsmechanisme van belatacept moeten zorgen voor immunosuppressie zonder nefrotoxiciteit of nadelige effecten op het cardiovasculaire/metabole profiel.

Glucocorticoïden zijn al zes decennia een hoeksteen van immunosuppressieve therapie. Hoewel glucocorticoïden de allo-immuunresponsen bij mensen krachtig onderdrukken, gaan hun nadelige effecten, waaronder infectie, diabetes, gewichtstoename, hypertensie, hyperlipidemie, botziekte, dunner worden van de huid, verlies van collageen in meerdere weefsels en staar, gepaard met een gebrek aan beschikbare therapeutische middelen. monitoring pleiten allemaal tegen hun voortgezet gebruik bij transplantatie.

Belatacept vertegenwoordigt een potentiële nieuwe behandelingsoptie voor ontvangers van een niertransplantatie, die tegemoet komt aan de huidige onvervulde behoefte aan een immunosuppressieve behandeling die kortetermijnresultaten biedt die vergelijkbaar zijn met calcineurineremmers (CNI's) met het potentieel om hun nier-, cardiovasculaire en metabole toxiciteit te vermijden. De initiële fase 3-onderzoeken vertoonden echter een hoger percentage acute afstoting en maligniteit. De maligniteiten waren geassocieerd met ontvangers die EBV-negatief waren op het moment van transplantatie. Alle EBV-negatieve patiënten zijn uitgesloten van behandeling met Belatacept. Vanwege de beperkingen van de opzet van fase 3-studies en het vereiste gebruik van basilixumab-inductie, is het intuïtief dat de toevoeging van een krachtige t-cel-depletie-inductie het algehele percentage acute afstoting kan verminderen bij patiënten die met belatacept worden behandeld.

De huidige studie test deze aannames met de volgende immunosuppressieve regimes. Groep A en B bestaan ​​uit krachtige T-celdepletie-inductiemiddelen gecombineerd met belatacept. Groep C vertegenwoordigt het meest gebruikelijke immunosuppressieve regime dat momenteel in de Verenigde Staten wordt gebruikt. Elk van deze regimes omvat een vroegtijdige stopzetting van glucocorticoïden samen met mycofenolaatmofetil als onderhoudsbehandeling.

Op basis van alle beschikbare bewijzen biedt de huidige studie een gunstig baten-risicoprofiel voor proefpersonen en de mogelijkheid om door te gaan met het verstrekken van belangrijke gegevens voor de ontwikkeling van nieuwe immunosuppressieve regimes die tegemoetkomen aan belangrijke onvervulde behoeften.

De voorgestelde fase 4-studie is opgezet om te bepalen of belatacept, in combinatie met andere immunosuppressieve middelen (konijn-antithymocytglobuline of alemtuzumab, mycofenolaatmofetil/EC-mycofenolaatnatrium), een aanvaardbare werkzaamheid en veiligheid kan bieden bij de novo niertransplantatiepatiënten, in een regime dat biedt gelijktijdige CNI-vrijheid en vroege CSWD.