Belatacept tidlig uttak av steroider

Nyretransplantasjon er den mest effektive behandlingen for nyresykdom i sluttstadiet. Det gir forbedret overlevelse og livskvalitet. Vedlikehold av en fungerende nyretransplantasjon krever livslang immunsuppressiv terapi for å forhindre immunødeleggelse av transplantatet. Gjeldende immunsuppressive regimer gir 1-års overlevelsesrater på 89 % for kadaveriske og 94 % for levende donortransplantater. Over tid er det imidlertid progressivt tap av både forsøkspersoner og transplantater. Fem-års graftoverlevelse for kadaveriske og levende relaterte donornyretransplantasjoner er henholdsvis 67 % og 80 %.

De vanligste årsakene til langvarig pasient- og transplantattap hos nyretransplanterte er henholdsvis hjerte- og karsykdommer og kronisk allograftnefropati (CAN). Paradoksalt nok bidrar de viktigste immunsuppressive terapiene for nyretransplantasjon, kalsineurinhemmere (CNI), ciklosporin (CsA) og takrolimus, direkte til langsiktig allograft-tap og pasientdød, siden de er iboende nefrotoksiske og kan forårsake eller forverre kardiovaskulære risikoer, inkludert hypertensjon. , hyperkolesterolemi og diabetes mellitus.

Det er derfor et betydelig udekket medisinsk behov for nye terapier ved nyretransplantasjon som kan gi kortsiktig overlevelse av individer og transplantater som kan sammenlignes med CNIs uten deres langsiktige nefrotoksiske, kardiovaskulære og metabolske effekter. Fordi belatacept kan administreres på tidspunktet for engraftment i stedet for på en forsinket måte, som ofte er nødvendig med CNIs - spesielt i de allograftene med initial nedsatt nyrefunksjon - gir det immunsuppresjon i tide. I motsetning til CNI, bør den målrettede virkningsmekanismen til belatacept gi immunsuppresjon uten nefrotoksisitet eller uønskede effekter på den kardiovaskulære/metabolske profilen.

Glukokortikoider har vært en hjørnestein i immunsuppressiv terapi i seks tiår. Selv om glukokortikoider gir kraftig undertrykkelse av allo-immune responser hos mennesker, er deres bivirkninger inkludert infeksjon, diabetes, vektøkning, hypertensjon, hyperlipidemi, beinsykdom, hudfortynning, kollagentap i flere vev og grå stær, kombinert med mangel på tilgjengelig terapeutisk middel. alle overvåking argumenterer mot fortsatt bruk ved transplantasjon.

Belatacept representerer et potensielt nytt behandlingsalternativ for nyretransplanterte, som dekker det nåværende udekkede behovet for en immunsuppressiv behandling som gir kortsiktige resultater som kan sammenlignes med kalsineurinhemmere (CNIs) med potensial til å unngå deres nyre-, kardiovaskulære og metabolske toksisiteter. Imidlertid viste de innledende fase 3-studiene i høyere forekomst av akutt avvisning og malignitet. Malignitetene var assosiert med mottakere som var EBV-negative ved transplantasjonstidspunktet. Alle EBV-negative pasienter utelukkes fra behandling med Belatacept. På grunn av begrensningene ved design av fase 3-studier og nødvendig bruk av basilixumab-induksjon, er det intuitivt at tilsetning av et potent t-celle-depleterende induksjonsmiddel kan redusere den totale akutte avstøtningsraten hos pasienter behandlet med belatacept.

Den nåværende studien tester disse antakelsene med følgende immunsuppressive regimer. Gruppe A og B består av potente T-celledepleterende induksjonsmidler kombinert med belatacept. Gruppe C representerer det vanligste immunsuppressive regimet som for tiden brukes i USA. Hvert av disse regimene inkluderer tidlig seponering av glukokortikoider sammen med vedlikeholdsmykofenolatmofetil.

Basert på totalen av tilgjengelig bevis, tilbyr den nåværende studien en gunstig nytte/risiko-profil for studieobjekter, og potensialet til å fortsette å gi viktige data for utvikling av nye immunsuppressive regimer som dekker viktige udekkede behov.

Den foreslåtte fase 4-studien er utformet for å bestemme om belatacept, i kombinasjon med andre immunsuppressive midler (kanin-antitymocytt-globulin eller alemtuzumab, mykofenolatmofetil/EC mykofenolatnatrium), kan gi akseptabel effekt og sikkerhet hos de novo nyretransplanterte mottakere, i et regime som gir samtidig CNI-frihet og tidlig CSWD.