Ensayo de retirada temprana de esteroides de belatacept

El trasplante renal es el tratamiento más efectivo para la enfermedad renal terminal. Proporciona una mejor supervivencia y calidad de vida. El mantenimiento de un trasplante renal funcional exige una terapia inmunosupresora de por vida para evitar la destrucción inmunitaria del injerto. Los regímenes inmunosupresores actuales producen tasas de supervivencia de 1 año del 89 % para injertos cadavéricos y del 94 % para injertos de donantes vivos. Con el tiempo, sin embargo, hay una pérdida progresiva tanto de sujetos como de injertos. La supervivencia del injerto a cinco años para los trasplantes renales de donantes cadavéricos y de donantes vivos emparentados es del 67 % y el 80 %, respectivamente.

Las causas más comunes de pérdida a largo plazo del sujeto y del injerto en los receptores de un trasplante de riñón son la enfermedad cardiovascular y la nefropatía crónica del injerto (CAN), respectivamente. Paradójicamente, las principales terapias inmunosupresoras para el trasplante renal, los inhibidores de la calcineurina (CNI), la ciclosporina (CsA) y el tacrolimus, contribuyen directamente a la pérdida del aloinjerto a largo plazo y a la muerte de los sujetos, ya que son inherentemente nefrotóxicos y pueden causar o exacerbar los riesgos cardiovasculares, incluida la hipertensión. , hipercolesterolemia y diabetes mellitus.

Por lo tanto, existe una necesidad médica sustancial no satisfecha de nuevas terapias en el trasplante renal que puedan proporcionar una supervivencia a corto plazo del sujeto y del injerto comparable a los CNI sin sus efectos nefrotóxicos, cardiovasculares y metabólicos a largo plazo. Debido a que belatacept puede administrarse en el momento del injerto en lugar de hacerlo de forma tardía, como suele ser necesario con los CNI, especialmente en aquellos aloinjertos con insuficiencia renal inicial, proporciona inmunosupresión de manera oportuna. A diferencia de los ICN, el mecanismo de acción específico de belatacept debería proporcionar inmunosupresión sin nefrotoxicidad ni efectos adversos en el perfil cardiovascular/metabólico.

Los glucocorticoides han sido la piedra angular de la terapia inmunosupresora durante seis décadas. Aunque los glucocorticoides proporcionan una supresión potente de las respuestas aloinmunes en humanos, sus efectos adversos, que incluyen infección, diabetes, aumento de peso, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad ósea, adelgazamiento dérmico, pérdida de colágeno en múltiples tejidos y cataratas, combinados con la falta de disponibilidad terapéutica todos los controles argumentan en contra de su uso continuado en el trasplante.

Belatacept representa una posible nueva opción de tratamiento para los receptores de trasplante renal, que aborda la necesidad actual no satisfecha de un tratamiento inmunosupresor que proporcione resultados a corto plazo comparables a los inhibidores de la calcineurina (CNI) con el potencial de evitar sus toxicidades renales, cardiovasculares y metabólicas. Sin embargo, los estudios iniciales de Fase 3 mostraron una mayor tasa de rechazo agudo y malignidad. Los tumores malignos se asociaron con receptores que eran EBV negativos en el momento del trasplante. Todos los pacientes EBV negativos están excluidos del tratamiento con Belatacept. Debido a las limitaciones de los diseños de los ensayos de fase 3 y al uso requerido de la inducción de basilixumab, es intuitivo que la adición de un potente agente de inducción que agota las células T puede disminuir la tasa general de rechazo agudo en pacientes tratados con belatacept.

El estudio actual prueba estas suposiciones con los siguientes regímenes inmunosupresores. Los grupos A y B consisten en potentes agentes de inducción de depleción de células T combinados con belatacept. El grupo C representa el régimen inmunosupresor más común actualmente utilizado en los Estados Unidos. Cada uno de estos regímenes incluye la suspensión temprana de los glucocorticoides junto con el micofenolato mofetilo de mantenimiento.

Con base en la totalidad de la evidencia disponible, el estudio actual ofrece un perfil beneficio/riesgo favorable para los sujetos del estudio y el potencial para continuar brindando datos importantes para el desarrollo de nuevos regímenes inmunosupresores que aborden importantes necesidades no satisfechas.

El estudio de Fase 4 propuesto está diseñado para determinar si belatacept, en combinación con otros agentes inmunosupresores (globulina antitimocítica de conejo o alemtuzumab, micofenolato mofetilo/micofenolato sódico EC), puede proporcionar una eficacia y seguridad aceptables en receptores de trasplante renal de novo, en un régimen que proporciona libertad CNI simultánea y CSWD temprana.