Inotersen 在家族性淀粉样多发性神经病中的疗效和安全性
2019年7月8日 更新者：Ionis Pharmaceuticals, Inc.
一项评估 ISIS 420915 在家族性淀粉样多发性神经病患者中的疗效和安全性的 2/3 期随机、双盲、安慰剂对照研究（NEURO-TTR 研究）
本研究的目的是评估在患有家族性淀粉样多发性神经病 (FAP) 的参与者中服用 inotersen 65 周的疗效和安全性。
研究概览
详细说明
FAP 是一种罕见的遗传性疾病，由转甲状腺素蛋白 (TTR) 蛋白突变引起。 TTR 由肝脏制造并分泌到血液中。 TTR 突变导致它错误折叠并沉积在多个器官中，从而导致 FAP。
Inotersen（也称为 ISIS 420915）是一种反义药物，旨在减少肝脏产生的突变体和正常 TTR 的数量。 据预测，减少 TTR 蛋白的量将导致 TTR 沉积物形成减少，从而减缓或阻止疾病进展。
本研究的目的是确定 inotersen 是否可以减缓或阻止由 TTR 沉积物引起的神经损伤。 本研究将招募第 1 阶段晚期和第 2 阶段早期的 FAP 参与者。 参与者将接受 inotersen 或安慰剂治疗 65 周。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
173
阶段
- 阶段2
- 第三阶段
扩展访问
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联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Rio de Janeiro、巴西、CEP 21941913
- Federal University of Rio de Janeiro - University Hospital
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Sao Paulo、巴西
- AACD
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Sao Paulo、巴西
- UNIFESP
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Munster、德国、48149
- UKM; Universitätsklinikum Münster, Klinik für Transplantationsmedizin
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Pavia、意大利、27100
- Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche - Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
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Sicily
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Messina、Sicily、意大利、98124
- Universita Degli Studi Di Messina - Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico "Gaetano Martino"
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Auckland、新西兰
- Auckland City Hospital
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Creteil、法国、94000
- CHU Henri Mondor - Department of Neurology
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Le Kremlin Bicetre、法国、94275
- CHU Bicetre Aphp French Referral Center for FAP/Cornamyl Network
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California
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Orange、California、美国、92868
- University of California, Irvine
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Indiana University School of Medicine
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21205
- Johns Hopkins University Bayview Medical Center
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02118
- Boston University School of Medicine - Amyloid Treatment & Research Program
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic
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New York
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New York、New York、美国、10029
- Mount Sinai Medical Center
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New York、New York、美国、10032
- Columbia University Medical Center - The Neurological Institute
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health & Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Penn Presbyterian Medical Center
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London、英国、NW3 2PF
- University College London - National Amyloidosis Centre
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Lisbon、葡萄牙、1649-035
- CHLN - Hospital de Santa Maria
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Porto、葡萄牙、4099-001
- CHP-HGSA, Unidade Clinica de Paramiloidose
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Barcelona、西班牙、08036
- Hospital Clinic
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Barcelona、西班牙、08035
- Hospital Universitari Vall d' Hebron
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Buenos Aires、阿根廷
- Fleni
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 82年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
第 1 阶段和第 2 阶段 FAP 参与者具有以下条件：
- 方案标准内的 NIS 分数
- 通过基因分型记录转甲状腺素蛋白变体
- 通过活检记录淀粉样蛋白沉积
- 有生育能力的女性必须采取适当的避孕措施，并且没有怀孕和哺乳期。 从事有生育潜力关系的男性应使用适当的避孕措施
排除标准：
- 屏幕视黄醇含量低
- 卡诺夫斯基表现状态≤50
- 肾功能不好
- 已知的 1 型或 2 型糖尿病
- 感觉运动或自主神经病变的其他原因（例如，自身免疫性疾病）
- 如果以前用 Vyndaqel® 治疗过，则需要在研究第 1 天之前停止治疗 2 周。 如果以前用二氟尼柳治疗过，则需要在研究第 1 天前停止治疗 3 天
- 筛选后 12 个月内曾接受过任何寡核苷酸或 siRNA 治疗
- 筛选后 1 年内既往肝移植或预期肝移植
- 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分级≥3
- 筛选后 3 个月内发生急性冠状动脉综合征或接受过大手术
- 已知的原发性或软脑膜淀粉样变性
- 预期生存期少于 2 年
- 研究者认为干扰参与者参与或完成研究的任何其他情况
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：伊诺特森
300 mg inotersen 在第一周隔天皮下注射 (SC) 3 次，然后每周一次，持续 64 周
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其他名称：
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有源比较器：安慰剂
安慰剂在第一周隔天皮下注射 3 次，然后每周一次，持续 64 周
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 66 周时改良神经病变损伤评分 (mNIS) 与基线相比的变化 +7 综合评分
大体时间：基线和第 66 周
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MNIS+7 综合评分是神经损伤的衡量指标，可评估肌肉无力、感觉、反射、神经传导和自主神经功能。
mNIS+7 综合评分的范围为 -22.32 至 346.32，较高的 mNIS+7 综合评分表示功能较低。
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基线和第 66 周
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第 66 周诺福克糖尿病神经病变生活质量 (QoL-DN) 问卷基线的变化
大体时间：基线和第 66 周
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Norfolk QoL-DN 评分是衡量身体功能/大纤维神经病变、症状、日常生活活动、小纤维神经病变和自主神经病变的指标。
诺福克 QoL-DN 总分的范围为 -4 至 136，诺福克 QoL-DN 得分越高表明 QoL 越差。
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基线和第 66 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 66 周诺福克 QoL-DN 问卷症状领域评分相对于基线的变化
大体时间：基线和第 66 周
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诺福克 QoL-DN 症状评分是诺福克 QoL-DN 总问卷的一个子评分。
Norfolk QoL-DN 症状域得分的范围为 0-32，Norfolk QoL-DN 得分越高表示 QoL 越差。
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基线和第 66 周
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第 66 周诺福克 QoL-DN 问卷身体机能/大纤维神经病变领域评分相对于基线的变化
大体时间：基线和第 66 周
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诺福克 QoL-DN 身体机能/大纤维神经病变领域得分是诺福克 QoL-DN 总问卷的一个子得分。
Norfolk QoL-DN 身体功能/大纤维神经病变领域评分的范围为 -4 至 56，较高的 Norfolk QoL-DN 领域评分表示较差的 QoL。
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基线和第 66 周
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第 65 周修正体重指数 (mBMI) 相对于基线的变化
大体时间：基线和第 65 周
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MBMI 是 BMI 乘以血清白蛋白 g/L
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基线和第 65 周
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第 65 周时身体质量指数 (BMI) 相对于基线的变化
大体时间：基线和第 65 周
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基线和第 65 周
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第 66 周神经病变损伤评分 (NIS) 相对于基线的变化
大体时间：基线和第 66 周
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NIS 评分是衡量神经功能障碍的指标。
NIS 分数的范围为 0 到 244，较高的 NIS 分数表示较低的功能。
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基线和第 66 周
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第 66 周时改良 +7 相对于基线的变化
大体时间：基线和第 66 周
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Modified +7 分数是 NIS 分数的一个版本，它是衡量神经功能障碍的指标。
修改后的 +7 分数范围为 -22.32 至 102.32，NIS 分数越高表示功能越差。
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基线和第 66 周
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第 66 周时 NIS+7 的基线变化
大体时间：基线和第 66 周
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NIS+7 评分是 NIS 评分的一个版本，用于衡量神经功能障碍。
NIS+7 分数的范围为 -26.04 至 270.04，较高的 NIS 分数表示较低的功能。
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基线和第 66 周
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CM-ECHO 组第 65 周超声心动图 (ECHO) 整体纵向应变 (GLS) 相对于基线的变化
大体时间：基线和第 65 周
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ECHO 的 GLS 是衡量心脏收缩功能的指标
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基线和第 65 周
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ECHO 亚组第 65 周超声心动图 ECHO 整体纵向应变 (GLS) 相对于基线的变化
大体时间：基线和第 65 周
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ECHO 的 GLS 是衡量心脏收缩功能的指标
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基线和第 65 周
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第 65 周转甲状腺素蛋白 (TTR) 水平相对于基线的变化
大体时间：基线和第 65 周
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基线和第 65 周
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第 65 周视黄醇结合蛋白 4 (RBP4) 水平相对于基线的变化
大体时间：基线和第 65 周
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基线和第 65 周
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第 65 周时 Inotersen 的最大测量血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 65 周
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第 65 周
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Inotersen 在第 65 周达到最大血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：第 65 周
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第 65 周
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第 65 周伊诺特生 0 至 24 小时 (AUC[0-24hr]) 血浆浓度-时间曲线下的面积
大体时间：第 65 周
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第 65 周
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第 65 周伊诺特生 0 至 168 小时 (AUC[0-168hr]) 血浆浓度-时间曲线下的面积
大体时间：第 65 周
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第 65 周
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Inotersen 在第 65 周时 0 至 24 小时 (CL[0-24hr]/F) 的血浆清除率
大体时间：第 65 周
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第 65 周
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第 65 周时 Inotersen 血浆清除率为稳态 (CLss/F)
大体时间：第 65 周
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第 65 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Karam C, Brown D, Yang M, Done N, Zhu JJ, Greatsinger A, Bozas A, Vera-Llonch M, Signorovitch J. Long-term treatment effects of inotersen on health-related quality of life in patients with hATTR amyloidosis with polyneuropathy: Analysis of the open-label extension of the NEURO-TTR trial. Muscle Nerve. 2022 Oct;66(4):438-446. doi: 10.1002/mus.27675. Epub 2022 Aug 4.
- Yarlas A, Lovley A, McCausland K, Brown D, Vera-Llonch M, Conceicao I, Karam C, Khella S, Obici L, Waddington-Cruz M. Early Data on Long-term Impact of Inotersen on Quality-of-Life in Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis Polyneuropathy: Open-Label Extension of NEURO-TTR. Neurol Ther. 2021 Dec;10(2):865-886. doi: 10.1007/s40120-021-00268-x. Epub 2021 Aug 5.
- Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, Polydefkis M, Dyck PJ, Wang AK, Plante-Bordeneuve V, Barroso FA, Merlini G, Obici L, Scheinberg M, Brannagan TH 3rd, Litchy WJ, Whelan C, Drachman BM, Adams D, Heitner SB, Conceicao I, Schmidt HH, Vita G, Campistol JM, Gamez J, Gorevic PD, Gane E, Shah AM, Solomon SD, Monia BP, Hughes SG, Kwoh TJ, McEvoy BW, Jung SW, Baker BF, Ackermann EJ, Gertz MA, Coelho T. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):22-31. doi: 10.1056/NEJMoa1716793.
- Karam C, Brown D, Yang M, Done N, Dieye I, Bozas A, Vera Llonch M, Signorovitch J. Factors associated with increased health-related quality-of-life benefits in hereditary transthyretin amyloidosis polyneuropathy patients treated with inotersen. Muscle Nerve. 2022 Sep;66(3):319-328. doi: 10.1002/mus.27668. Epub 2022 Jul 15.
- Yarlas A, Lovley A, Brown D, Kosinski M, Vera-Llonch M. Responder analysis for neuropathic impairment and quality-of-life assessment in patients with hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy in the NEURO-TTR study. J Neurol. 2022 Jan;269(1):323-335. doi: 10.1007/s00415-021-10635-1. Epub 2021 Jun 14.
- Yu RZ, Wang Y, Norris DA, Kim TW, Narayanan P, Geary RS, Monia BP, Henry SP. Immunogenicity Assessment of Inotersen, a 2'-O-(2-Methoxyethyl) Antisense Oligonucleotide in Animals and Humans: Effect on Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety. Nucleic Acid Ther. 2020 Oct;30(5):265-275. doi: 10.1089/nat.2020.0867. Epub 2020 Aug 19.
- Dyck PJB, Kincaid JC, Wiesman JF, Polydefkis M, Litchy WJ, Mauermann ML, Ackermann EJ, Guthrie S, Pollock M, Jung SW, Baker BF, Dyck PJ. mNIS+7 and lower limb function in inotersen treatment of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis. Muscle Nerve. 2020 Oct;62(4):502-508. doi: 10.1002/mus.27022. Epub 2020 Aug 13.
- Dyck PJB, Coelho T, Waddington Cruz M, Brannagan TH 3rd, Khella S, Karam C, Berk JL, Polydefkis MJ, Kincaid JC, Wiesman JF, Litchy WJ, Mauermann ML, Ackermann EJ, Baker BF, Jung SW, Guthrie S, Pollock M, Dyck PJ. Neuropathy symptom and change: Inotersen treatment of hereditary transthyretin amyloidosis. Muscle Nerve. 2020 Oct;62(4):509-515. doi: 10.1002/mus.27023. Epub 2020 Aug 7.
- Coelho T, Yarlas A, Waddington-Cruz M, White MK, Sikora Kessler A, Lovley A, Pollock M, Guthrie S, Ackermann EJ, Hughes SG, Karam C, Khella S, Gertz M, Merlini G, Obici L, Schmidt HH, Polydefkis M, Dyck PJB, Brannagan Iii TH, Conceicao I, Benson MD, Berk JL. Inotersen preserves or improves quality of life in hereditary transthyretin amyloidosis. J Neurol. 2020 Apr;267(4):1070-1079. doi: 10.1007/s00415-019-09671-9. Epub 2019 Dec 18.
- Pinto MV, Dyck PJB, Gove LE, McCauley BM, Ackermann EJ, Hughes SG, Waddington-Cruz M, Dyck PJ. Kind and distribution of cutaneous sensation loss in hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy. J Neurol Sci. 2018 Nov 15;394:78-83. doi: 10.1016/j.jns.2018.08.031. Epub 2018 Aug 30.
- Waddington-Cruz M, Ackermann EJ, Polydefkis M, Heitner SB, Dyck PJ, Barroso FA, Wang AK, Berk JL, Dyck PJB, Monia BP, Hughes SG, Tai L, Jesse Kwoh T, Jung SW, Coelho T, Benson MD, Gertz MA. Hereditary transthyretin amyloidosis: baseline characteristics of patients in the NEURO-TTR trial. Amyloid. 2018 Sep;25(3):180-188. doi: 10.1080/13506129.2018.1503593. Epub 2018 Aug 31.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2013年3月15日
初级完成 (实际的)
2017年3月3日
研究完成 (实际的)
2017年11月7日
研究注册日期
首次提交
2012年11月27日
首先提交符合 QC 标准的
2012年11月27日
首次发布 (估计)
2012年11月29日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年7月17日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年7月8日
最后验证
2019年7月1日
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- ISIS 420915-CS2
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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