Eficácia e Segurança de Inotersen na Polineuropatia Amilóide Familiar
8 de julho de 2019 atualizado por: Ionis Pharmaceuticals, Inc.
Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de fase 2/3 para avaliar a eficácia e a segurança do ISIS 420915 em pacientes com polineuropatia amilóide familiar (estudo NEURO-TTR)
O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia e segurança de inotersen administrado por 65 semanas em participantes com Polineuropatia Amilóide Familiar (FAP).
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A PAF é uma doença hereditária rara causada por mutações na proteína transtirretina (TTR). A TTR é produzida pelo fígado e secretada no sangue. As mutações do TTR fazem com que ele se deforme e se deposite em vários órgãos, causando PAF.
Inotersen (também conhecido como ISIS 420915) é uma droga antisense que foi projetada para diminuir a quantidade de TTR mutante e normal produzida pelo fígado. Prevê-se que a diminuição da quantidade de proteína TTR resultaria em uma diminuição na formação de depósitos TTR e, assim, diminuiria ou interromperia a progressão da doença.
O objetivo deste estudo é determinar se o inotersen pode retardar ou interromper os danos nos nervos causados pelos depósitos de TTR. Este estudo incluirá participantes no final do Estágio 1 e no início do Estágio 2 da FAP. Os participantes receberão inotersen ou placebo por 65 semanas.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
173
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Acesso expandido
Aprovado para venda ao público.
Consulte registro de acesso expandido.
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Munster, Alemanha, 48149
- UKM; Universitätsklinikum Münster, Klinik für Transplantationsmedizin
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Buenos Aires, Argentina
- FLENI
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Rio de Janeiro, Brasil, CEP 21941913
- Federal University of Rio de Janeiro - University Hospital
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Sao Paulo, Brasil
- AACD
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Sao Paulo, Brasil
- UNIFESP
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Barcelona, Espanha, 08036
- Hospital Clínic
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Barcelona, Espanha, 08035
- Hospital Universitari Vall d' Hebron
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California
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Orange, California, Estados Unidos, 92868
- University of California, Irvine
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Indiana University School of Medicine
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21205
- Johns Hopkins University Bayview Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02118
- Boston University School of Medicine - Amyloid Treatment & Research Program
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10029
- Mount Sinai Medical Center
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Columbia University Medical Center - The Neurological Institute
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health & Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Penn Presbyterian Medical Center
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Creteil, França, 94000
- CHU Henri Mondor - Department of Neurology
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Le Kremlin Bicetre, França, 94275
- CHU Bicetre Aphp French Referral Center for FAP/Cornamyl Network
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Pavia, Itália, 27100
- Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche - Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
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Sicily
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Messina, Sicily, Itália, 98124
- Universita Degli Studi Di Messina - Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico "Gaetano Martino"
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Auckland, Nova Zelândia
- Auckland City Hospital
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Lisbon, Portugal, 1649-035
- CHLN - Hospital de Santa Maria
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Porto, Portugal, 4099-001
- CHP-HGSA, Unidade Clinica de Paramiloidose
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London, Reino Unido, NW3 2PF
- University College London - National Amyloidosis Centre
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 82 anos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
Participantes da Fase 1 e Fase 2 da FAP com o seguinte:
- Pontuação NIS dentro dos critérios do protocolo
- Variante de transtirretina documentada por genotipagem
- Depósito amiloide documentado por biópsia
- Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos apropriados e não estar grávidas e não amamentando. Homens envolvidos em relações com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos apropriados
Critério de exclusão:
- Baixo nível de retinol na tela
- Estado de desempenho de Karnofsky ≤50
- Função renal deficiente
- Diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2 conhecido
- Outras causas de neuropatia sensório-motora ou autonômica (por exemplo, doença autoimune)
- Se tratado anteriormente com Vyndaqel®, será necessário interromper o tratamento por 2 semanas antes do Dia 1 do Estudo. Se tratado anteriormente com Diflunisal, será necessário interromper o tratamento por 3 dias antes do Dia 1 do Estudo
- Tratamento anterior com qualquer oligonucleotídeo ou siRNA dentro de 12 meses após a triagem
- Transplante hepático prévio ou transplante hepático antecipado até 1 ano após a triagem
- Classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) ≥3
- Síndrome Coronariana Aguda ou cirurgia de grande porte dentro de 3 meses da triagem
- Amiloidose Primária ou Leptomeníngea Conhecida
- Sobrevida antecipada inferior a 2 anos
- Quaisquer outras condições na opinião do investigador que interfiram na participação do participante ou na conclusão do estudo
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Inotersen
300 mg de inotersen administrado por via subcutânea (SC) 3 vezes em dias alternados na primeira semana e depois uma vez por semana durante 64 semanas
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Outros nomes:
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Comparador Ativo: Placebo
Placebo administrado SC 3 vezes em dias alternados na primeira semana e depois uma vez por semana por 64 semanas
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança da linha de base na pontuação de comprometimento da neuropatia modificada (mNIS) +7 pontuação composta na semana 66
Prazo: Linha de base e Semana 66
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O escore composto mNIS+7 é uma medida de comprometimento neurológico que avalia fraqueza muscular, sensação, reflexos, condução nervosa e função autonômica.
A pontuação composta mNIS+7 tem uma faixa de -22,32 a 346,32 e uma pontuação composta mNIS+7 mais alta indica função inferior.
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Linha de base e Semana 66
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Mudança da linha de base no questionário de neuropatia diabética (QoL-DN) de qualidade de vida de Norfolk na semana 66
Prazo: Linha de base e Semana 66
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O escore Norfolk QoL-DN é uma medida da função física/neuropatia de fibras grandes, sintomas, atividades da vida diária, neuropatia de fibras pequenas e neuropatia autonômica.
A pontuação total de Norfolk QoL-DN varia de -4 a 136, e uma pontuação mais alta de Norfolk QoL-DN indica pior qualidade de vida.
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Linha de base e Semana 66
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Mudança da linha de base no questionário de QoL-DN de Norfolk Pontuação do domínio dos sintomas na semana 66
Prazo: Linha de base e Semana 66
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A pontuação de sintomas Norfolk QoL-DN é uma subpontuação do Questionário Norfolk QoL-DN total.
A pontuação do domínio de sintomas Norfolk QoL-DN tem um intervalo de 0-32, e uma pontuação mais alta de Norfolk QoL-DN indica pior QoL.
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Linha de base e Semana 66
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Alteração da linha de base no questionário de QoL-DN de Norfolk Funcionamento físico/pontuação de domínio de neuropatia de fibra grande na semana 66
Prazo: Linha de base e Semana 66
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A pontuação do domínio funcionamento físico/neuropatia de fibras grandes de Norfolk QoL-DN é uma subpontuação do Questionário Norfolk QoL-DN total.
A pontuação do domínio função física/neuropatia de fibras grandes de Norfolk QoL-DN tem uma faixa de -4 a 56, e uma pontuação mais alta do domínio Norfolk QoL-DN indica pior qualidade de vida.
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Linha de base e Semana 66
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Mudança da linha de base no índice de massa corporal modificado (mBMI) na semana 65
Prazo: Linha de base e Semana 65
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O mBMI é o IMC multiplicado pela albumina sérica g/L
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Linha de base e Semana 65
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Mudança da linha de base no índice de massa corporal (IMC) na semana 65
Prazo: Linha de base e Semana 65
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Linha de base e Semana 65
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Mudança da linha de base na pontuação de comprometimento da neuropatia (NIS) na semana 66
Prazo: Linha de base e Semana 66
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O escore NIS é uma medida de comprometimento neurológico.
O NIS Score tem um intervalo de 0 a 244 e um escore NIS mais alto indica função inferior.
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Linha de base e Semana 66
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Mudança da linha de base em modificado +7 na semana 66
Prazo: Linha de base e Semana 66
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O escore Modificado +7 é uma versão do escore NIS que é uma medida de comprometimento neurológico.
A Pontuação +7 Modificada tem um intervalo de -22,32 a 102,32 e uma pontuação NIS mais alta indica função inferior.
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Linha de base e Semana 66
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Alteração da linha de base em NIS+7 na semana 66
Prazo: Linha de base e Semana 66
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A pontuação NIS+7 é uma versão da pontuação NIS que é uma medida de comprometimento neurológico.
A pontuação NIS+7 tem um intervalo de -26,04 a 270,04 e uma pontuação NIS mais alta indica função inferior.
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Linha de base e Semana 66
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Mudança desde a linha de base na tensão longitudinal global (GLS) por ecocardiograma (ECHO) na semana 65 no conjunto CM-ECHO
Prazo: Linha de base e Semana 65
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GLS por ECO é uma medida da função sistólica cardíaca
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Linha de base e Semana 65
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Alteração da linha de base na tensão longitudinal global (GLS) por ecocardiograma ECHO na semana 65 no subgrupo ECHO
Prazo: Linha de base e Semana 65
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GLS por ECO é uma medida da função sistólica cardíaca
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Linha de base e Semana 65
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Alteração da linha de base no nível de transtirretina (TTR) na semana 65
Prazo: Linha de base e Semana 65
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Linha de base e Semana 65
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Alteração da linha de base no nível da proteína de ligação ao retinol 4 (RBP4) na semana 65
Prazo: Linha de base e Semana 65
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Linha de base e Semana 65
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Concentração plasmática máxima medida (Cmax) de inotersen na semana 65
Prazo: Semana 65
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Semana 65
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Tempo para a concentração plasmática máxima (Tmax) de inotersen na semana 65
Prazo: Semana 65
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Semana 65
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Área sob a curva de concentração plasmática-tempo de 0 a 24 horas (AUC[0-24hr]) de inotersen na semana 65
Prazo: Semana 65
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Semana 65
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Área sob a curva de concentração plasmática-tempo de 0 a 168 horas (AUC[0-168hr]) de inotersen na semana 65
Prazo: Semana 65
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Semana 65
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Depuração plasmática de 0 a 24 horas (CL[0-24hr]/F) de inotersen na semana 65
Prazo: Semana 65
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Semana 65
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Depuração do plasma de inotersen no estado estacionário (CLss/F) na semana 65
Prazo: Semana 65
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Semana 65
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Karam C, Brown D, Yang M, Done N, Zhu JJ, Greatsinger A, Bozas A, Vera-Llonch M, Signorovitch J. Long-term treatment effects of inotersen on health-related quality of life in patients with hATTR amyloidosis with polyneuropathy: Analysis of the open-label extension of the NEURO-TTR trial. Muscle Nerve. 2022 Oct;66(4):438-446. doi: 10.1002/mus.27675. Epub 2022 Aug 4.
- Yarlas A, Lovley A, McCausland K, Brown D, Vera-Llonch M, Conceicao I, Karam C, Khella S, Obici L, Waddington-Cruz M. Early Data on Long-term Impact of Inotersen on Quality-of-Life in Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis Polyneuropathy: Open-Label Extension of NEURO-TTR. Neurol Ther. 2021 Dec;10(2):865-886. doi: 10.1007/s40120-021-00268-x. Epub 2021 Aug 5.
- Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, Polydefkis M, Dyck PJ, Wang AK, Plante-Bordeneuve V, Barroso FA, Merlini G, Obici L, Scheinberg M, Brannagan TH 3rd, Litchy WJ, Whelan C, Drachman BM, Adams D, Heitner SB, Conceicao I, Schmidt HH, Vita G, Campistol JM, Gamez J, Gorevic PD, Gane E, Shah AM, Solomon SD, Monia BP, Hughes SG, Kwoh TJ, McEvoy BW, Jung SW, Baker BF, Ackermann EJ, Gertz MA, Coelho T. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):22-31. doi: 10.1056/NEJMoa1716793.
- Karam C, Brown D, Yang M, Done N, Dieye I, Bozas A, Vera Llonch M, Signorovitch J. Factors associated with increased health-related quality-of-life benefits in hereditary transthyretin amyloidosis polyneuropathy patients treated with inotersen. Muscle Nerve. 2022 Sep;66(3):319-328. doi: 10.1002/mus.27668. Epub 2022 Jul 15.
- Yarlas A, Lovley A, Brown D, Kosinski M, Vera-Llonch M. Responder analysis for neuropathic impairment and quality-of-life assessment in patients with hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy in the NEURO-TTR study. J Neurol. 2022 Jan;269(1):323-335. doi: 10.1007/s00415-021-10635-1. Epub 2021 Jun 14.
- Yu RZ, Wang Y, Norris DA, Kim TW, Narayanan P, Geary RS, Monia BP, Henry SP. Immunogenicity Assessment of Inotersen, a 2'-O-(2-Methoxyethyl) Antisense Oligonucleotide in Animals and Humans: Effect on Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety. Nucleic Acid Ther. 2020 Oct;30(5):265-275. doi: 10.1089/nat.2020.0867. Epub 2020 Aug 19.
- Dyck PJB, Kincaid JC, Wiesman JF, Polydefkis M, Litchy WJ, Mauermann ML, Ackermann EJ, Guthrie S, Pollock M, Jung SW, Baker BF, Dyck PJ. mNIS+7 and lower limb function in inotersen treatment of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis. Muscle Nerve. 2020 Oct;62(4):502-508. doi: 10.1002/mus.27022. Epub 2020 Aug 13.
- Dyck PJB, Coelho T, Waddington Cruz M, Brannagan TH 3rd, Khella S, Karam C, Berk JL, Polydefkis MJ, Kincaid JC, Wiesman JF, Litchy WJ, Mauermann ML, Ackermann EJ, Baker BF, Jung SW, Guthrie S, Pollock M, Dyck PJ. Neuropathy symptom and change: Inotersen treatment of hereditary transthyretin amyloidosis. Muscle Nerve. 2020 Oct;62(4):509-515. doi: 10.1002/mus.27023. Epub 2020 Aug 7.
- Coelho T, Yarlas A, Waddington-Cruz M, White MK, Sikora Kessler A, Lovley A, Pollock M, Guthrie S, Ackermann EJ, Hughes SG, Karam C, Khella S, Gertz M, Merlini G, Obici L, Schmidt HH, Polydefkis M, Dyck PJB, Brannagan Iii TH, Conceicao I, Benson MD, Berk JL. Inotersen preserves or improves quality of life in hereditary transthyretin amyloidosis. J Neurol. 2020 Apr;267(4):1070-1079. doi: 10.1007/s00415-019-09671-9. Epub 2019 Dec 18.
- Pinto MV, Dyck PJB, Gove LE, McCauley BM, Ackermann EJ, Hughes SG, Waddington-Cruz M, Dyck PJ. Kind and distribution of cutaneous sensation loss in hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy. J Neurol Sci. 2018 Nov 15;394:78-83. doi: 10.1016/j.jns.2018.08.031. Epub 2018 Aug 30.
- Waddington-Cruz M, Ackermann EJ, Polydefkis M, Heitner SB, Dyck PJ, Barroso FA, Wang AK, Berk JL, Dyck PJB, Monia BP, Hughes SG, Tai L, Jesse Kwoh T, Jung SW, Coelho T, Benson MD, Gertz MA. Hereditary transthyretin amyloidosis: baseline characteristics of patients in the NEURO-TTR trial. Amyloid. 2018 Sep;25(3):180-188. doi: 10.1080/13506129.2018.1503593. Epub 2018 Aug 31.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
15 de março de 2013
Conclusão Primária (Real)
3 de março de 2017
Conclusão do estudo (Real)
7 de novembro de 2017
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
27 de novembro de 2012
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
27 de novembro de 2012
Primeira postagem (Estimativa)
29 de novembro de 2012
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
17 de julho de 2019
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
8 de julho de 2019
Última verificação
1 de julho de 2019
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Metabólicas
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças Neuromusculares
- Doenças Neurodegenerativas
- Doenças do Sistema Nervoso Periférico
- Deficiências de Proteostase
- Metabolismo, Erros Inatos
- Distúrbios Heredodegenerativos, Sistema Nervoso
- Amiloidose Familiar
- Amiloidose
- Polineuropatias
- Neuropatias Amilóides
- Neuropatias Amilóides Familiares
Outros números de identificação do estudo
- ISIS 420915-CS2
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Não
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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