Eficacia y seguridad del inotersén en la polineuropatía amiloide familiar
8 de julio de 2019 actualizado por: Ionis Pharmaceuticals, Inc.
Un estudio de fase 2/3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de ISIS 420915 en pacientes con polineuropatía amiloide familiar (estudio NEURO-TTR)
El propósito de este estudio es evaluar la eficacia y seguridad de inotersén administrado durante 65 semanas en participantes con polineuropatía amiloide familiar (PAF).
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La FAP es una enfermedad hereditaria rara causada por mutaciones en la proteína transtiretina (TTR). La TTR es producida por el hígado y secretada en la sangre. Las mutaciones de TTR hacen que se pliegue mal y se deposite en múltiples órganos causando FAP.
Inotersen (también conocido como ISIS 420915) es un fármaco antisentido que fue diseñado para disminuir la cantidad de TTR mutante y normal que produce el hígado. Se predice que la disminución de la cantidad de proteína TTR daría como resultado una disminución en la formación de depósitos de TTR y, por lo tanto, ralentizaría o detendría la progresión de la enfermedad.
El propósito de este estudio es determinar si el inotersén puede retardar o detener el daño nervioso causado por los depósitos de TTR. Este estudio inscribirá a participantes de FAP de etapa 1 tardía y etapa 2 temprana. Los participantes recibirán inotersen o placebo durante 65 semanas.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
173
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Acceso ampliado
Aprobado en venta al público.
Ver registro de acceso ampliado.
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Munster, Alemania, 48149
- UKM; Universitätsklinikum Münster, Klinik für Transplantationsmedizin
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Buenos Aires, Argentina
- FLENI
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Rio de Janeiro, Brasil, CEP 21941913
- Federal University of Rio de Janeiro - University Hospital
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Sao Paulo, Brasil
- AACD
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Sao Paulo, Brasil
- UNIFESP
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Barcelona, España, 08036
- Hospital Clínic
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Barcelona, España, 08035
- Hospital Universitari Vall d' Hebron
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California
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Orange, California, Estados Unidos, 92868
- University of California, Irvine
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Indiana University School of Medicine
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21205
- Johns Hopkins University Bayview Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02118
- Boston University School of Medicine - Amyloid Treatment & Research Program
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10029
- Mount Sinai Medical Center
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Columbia University Medical Center - The Neurological Institute
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health & Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Penn Presbyterian Medical Center
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Creteil, Francia, 94000
- CHU Henri Mondor - Department of Neurology
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Le Kremlin Bicetre, Francia, 94275
- CHU Bicetre Aphp French Referral Center for FAP/Cornamyl Network
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Pavia, Italia, 27100
- Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche - Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
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Sicily
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Messina, Sicily, Italia, 98124
- Universita Degli Studi Di Messina - Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico "Gaetano Martino"
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Auckland, Nueva Zelanda
- Auckland City Hospital
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Lisbon, Portugal, 1649-035
- CHLN - Hospital de Santa Maria
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Porto, Portugal, 4099-001
- CHP-HGSA, Unidade Clinica de Paramiloidose
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London, Reino Unido, NW3 2PF
- University College London - National Amyloidosis Centre
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 82 años (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
Participantes de FAP de Etapa 1 y Etapa 2 con lo siguiente:
- Puntuación NIS dentro de los criterios del protocolo
- Variante de transtiretina documentada por genotipado
- Depósito amiloide documentado por biopsia
- Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados y no estar embarazadas ni amamantando. Los hombres que tengan relaciones con potencial de procrear deben usar métodos anticonceptivos apropiados.
Criterio de exclusión:
- Bajo nivel de retinol en la pantalla
- Estado funcional de Karnofsky ≤50
- Mala función renal
- Diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 conocida
- Otras causas de neuropatía sensitivomotora o autonómica (por ejemplo, enfermedad autoinmune)
- Si se trató previamente con Vyndaqel®, deberá suspender el tratamiento durante 2 semanas antes del día 1 del estudio. Si se trató previamente con Diflunisal, deberá haber interrumpido el tratamiento durante 3 días antes del Día 1 del estudio.
- Tratamiento previo con cualquier oligonucleótido o siRNA dentro de los 12 meses posteriores a la selección
- Trasplante de hígado previo o trasplante de hígado anticipado dentro de 1 año de la selección
- Clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) de ≥3
- Síndrome coronario agudo o cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la selección
- Amiloidosis primaria o leptomeníngea conocida
- Supervivencia prevista inferior a 2 años
- Cualquier otra condición en la opinión del investigador que interfiere con la participación del participante o la finalización del estudio.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Inotersen
300 mg de inotersén administrados por vía subcutánea (SC) 3 veces en días alternos en la primera semana y luego una vez por semana durante 64 semanas
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Otros nombres:
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Comparador activo: Placebo
Placebo administrado SC 3 veces en días alternos en la primera semana y luego una vez por semana durante 64 semanas
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio en la puntuación de deterioro de la neuropatía modificada (mNIS) +7 Puntuación compuesta en la semana 66
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 66
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La puntuación compuesta mNIS+7 es una medida del deterioro neurológico que evalúa la debilidad muscular, la sensibilidad, los reflejos, la conducción nerviosa y la función autonómica.
La puntuación compuesta mNIS+7 tiene un rango de -22,32 a 346,32 y una puntuación compuesta mNIS+7 más alta indica una función más baja.
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Línea de base y semana 66
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Cambio desde el inicio en el cuestionario Norfolk Quality of Life Diabetic Neuropathy (QoL-DN) en la semana 66
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 66
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La puntuación Norfolk QoL-DN es una medida de la función física/neuropatía de fibras grandes, síntomas, actividades de la vida diaria, neuropatía de fibras pequeñas y neuropatía autonómica.
La puntuación total de Norfolk QoL-DN tiene un rango de -4 a 136, y una puntuación más alta de Norfolk QoL-DN indica una peor calidad de vida.
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Línea de base y semana 66
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio desde el inicio en la puntuación del dominio de síntomas del cuestionario Norfolk QoL-DN en la semana 66
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 66
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La puntuación de los síntomas de Norfolk QoL-DN es una subpuntuación del cuestionario Norfolk QoL-DN total.
La puntuación del dominio de síntomas de Norfolk QoL-DN tiene un rango de 0 a 32, y una puntuación más alta de Norfolk QoL-DN indica una peor calidad de vida.
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Línea de base y semana 66
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Cambio desde el inicio en la puntuación del dominio de funcionamiento físico/neuropatía de fibras grandes del cuestionario Norfolk QoL-DN en la semana 66
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 66
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La puntuación del dominio de funcionamiento físico/neuropatía de fibras grandes de Norfolk QoL-DN es una subpuntuación del cuestionario Norfolk QoL-DN total.
La puntuación del dominio de función física/neuropatía de fibras grandes de Norfolk QoL-DN tiene un rango de -4 a 56, y una puntuación más alta del dominio Norfolk QoL-DN indica una peor calidad de vida.
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Línea de base y semana 66
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Cambio desde el inicio en el índice de masa corporal modificado (mBMI) en la semana 65
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 65
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El mBMI es el IMC multiplicado por la albúmina sérica g/L
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Línea de base y semana 65
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Cambio desde el inicio en el índice de masa corporal (IMC) en la semana 65
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 65
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Línea de base y semana 65
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Cambio desde el inicio en la puntuación de deterioro de la neuropatía (NIS) en la semana 66
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 66
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La puntuación NIS es una medida del deterioro neurológico.
El puntaje NIS tiene un rango de 0 a 244 y un puntaje NIS más alto indica una función más baja.
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Línea de base y semana 66
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Cambio desde la línea de base en +7 modificado en la semana 66
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 66
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La puntuación +7 modificada es una versión de la puntuación NIS que es una medida del deterioro neurológico.
La puntuación +7 modificada tiene un rango de -22,32 a 102,32 y una puntuación NIS más alta indica una función más baja.
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Línea de base y semana 66
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Cambio desde el inicio en NIS+7 en la semana 66
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 66
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La puntuación NIS+7 es una versión de la puntuación NIS que es una medida del deterioro neurológico.
La puntuación NIS+7 tiene un rango de -26,04 a 270,04 y una puntuación NIS más alta indica una función más baja.
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Línea de base y semana 66
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Cambio desde el inicio en la tensión longitudinal global (GLS) por ecocardiograma (ECHO) en la semana 65 en el conjunto CM-ECHO
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 65
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GLS por ECHO es una medida de la función sistólica cardíaca
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Línea de base y semana 65
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Cambio desde el inicio en la tensión longitudinal global (GLS) por ecocardiograma ECHO en la semana 65 en el subgrupo ECHO
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 65
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GLS por ECHO es una medida de la función sistólica cardíaca
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Línea de base y semana 65
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Cambio desde el inicio en el nivel de transtiretina (TTR) en la semana 65
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 65
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Línea de base y semana 65
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Cambio desde el inicio en el nivel de la proteína de unión al retinol 4 (RBP4) en la semana 65
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 65
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Línea de base y semana 65
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Concentración plasmática máxima medida (Cmax) de inotersén en la semana 65
Periodo de tiempo: Semana 65
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Semana 65
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Tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de Inotersen en la semana 65
Periodo de tiempo: Semana 65
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Semana 65
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Área bajo la curva de tiempo-concentración plasmática de 0 a 24 horas (AUC[0-24hr]) de inotersén en la semana 65
Periodo de tiempo: Semana 65
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Semana 65
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Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de 0 a 168 horas (AUC[0-168hr]) de inotersén en la semana 65
Periodo de tiempo: Semana 65
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Semana 65
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Depuración plasmática de 0 a 24 horas (CL[0-24hr]/F) de Inotersen en la semana 65
Periodo de tiempo: Semana 65
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Semana 65
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Depuración plasmática de inotersen en estado estacionario (CLss/F) en la semana 65
Periodo de tiempo: Semana 65
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Semana 65
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Karam C, Brown D, Yang M, Done N, Zhu JJ, Greatsinger A, Bozas A, Vera-Llonch M, Signorovitch J. Long-term treatment effects of inotersen on health-related quality of life in patients with hATTR amyloidosis with polyneuropathy: Analysis of the open-label extension of the NEURO-TTR trial. Muscle Nerve. 2022 Oct;66(4):438-446. doi: 10.1002/mus.27675. Epub 2022 Aug 4.
- Yarlas A, Lovley A, McCausland K, Brown D, Vera-Llonch M, Conceicao I, Karam C, Khella S, Obici L, Waddington-Cruz M. Early Data on Long-term Impact of Inotersen on Quality-of-Life in Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis Polyneuropathy: Open-Label Extension of NEURO-TTR. Neurol Ther. 2021 Dec;10(2):865-886. doi: 10.1007/s40120-021-00268-x. Epub 2021 Aug 5.
- Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, Polydefkis M, Dyck PJ, Wang AK, Plante-Bordeneuve V, Barroso FA, Merlini G, Obici L, Scheinberg M, Brannagan TH 3rd, Litchy WJ, Whelan C, Drachman BM, Adams D, Heitner SB, Conceicao I, Schmidt HH, Vita G, Campistol JM, Gamez J, Gorevic PD, Gane E, Shah AM, Solomon SD, Monia BP, Hughes SG, Kwoh TJ, McEvoy BW, Jung SW, Baker BF, Ackermann EJ, Gertz MA, Coelho T. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):22-31. doi: 10.1056/NEJMoa1716793.
- Karam C, Brown D, Yang M, Done N, Dieye I, Bozas A, Vera Llonch M, Signorovitch J. Factors associated with increased health-related quality-of-life benefits in hereditary transthyretin amyloidosis polyneuropathy patients treated with inotersen. Muscle Nerve. 2022 Sep;66(3):319-328. doi: 10.1002/mus.27668. Epub 2022 Jul 15.
- Yarlas A, Lovley A, Brown D, Kosinski M, Vera-Llonch M. Responder analysis for neuropathic impairment and quality-of-life assessment in patients with hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy in the NEURO-TTR study. J Neurol. 2022 Jan;269(1):323-335. doi: 10.1007/s00415-021-10635-1. Epub 2021 Jun 14.
- Yu RZ, Wang Y, Norris DA, Kim TW, Narayanan P, Geary RS, Monia BP, Henry SP. Immunogenicity Assessment of Inotersen, a 2'-O-(2-Methoxyethyl) Antisense Oligonucleotide in Animals and Humans: Effect on Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety. Nucleic Acid Ther. 2020 Oct;30(5):265-275. doi: 10.1089/nat.2020.0867. Epub 2020 Aug 19.
- Dyck PJB, Kincaid JC, Wiesman JF, Polydefkis M, Litchy WJ, Mauermann ML, Ackermann EJ, Guthrie S, Pollock M, Jung SW, Baker BF, Dyck PJ. mNIS+7 and lower limb function in inotersen treatment of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis. Muscle Nerve. 2020 Oct;62(4):502-508. doi: 10.1002/mus.27022. Epub 2020 Aug 13.
- Dyck PJB, Coelho T, Waddington Cruz M, Brannagan TH 3rd, Khella S, Karam C, Berk JL, Polydefkis MJ, Kincaid JC, Wiesman JF, Litchy WJ, Mauermann ML, Ackermann EJ, Baker BF, Jung SW, Guthrie S, Pollock M, Dyck PJ. Neuropathy symptom and change: Inotersen treatment of hereditary transthyretin amyloidosis. Muscle Nerve. 2020 Oct;62(4):509-515. doi: 10.1002/mus.27023. Epub 2020 Aug 7.
- Coelho T, Yarlas A, Waddington-Cruz M, White MK, Sikora Kessler A, Lovley A, Pollock M, Guthrie S, Ackermann EJ, Hughes SG, Karam C, Khella S, Gertz M, Merlini G, Obici L, Schmidt HH, Polydefkis M, Dyck PJB, Brannagan Iii TH, Conceicao I, Benson MD, Berk JL. Inotersen preserves or improves quality of life in hereditary transthyretin amyloidosis. J Neurol. 2020 Apr;267(4):1070-1079. doi: 10.1007/s00415-019-09671-9. Epub 2019 Dec 18.
- Pinto MV, Dyck PJB, Gove LE, McCauley BM, Ackermann EJ, Hughes SG, Waddington-Cruz M, Dyck PJ. Kind and distribution of cutaneous sensation loss in hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy. J Neurol Sci. 2018 Nov 15;394:78-83. doi: 10.1016/j.jns.2018.08.031. Epub 2018 Aug 30.
- Waddington-Cruz M, Ackermann EJ, Polydefkis M, Heitner SB, Dyck PJ, Barroso FA, Wang AK, Berk JL, Dyck PJB, Monia BP, Hughes SG, Tai L, Jesse Kwoh T, Jung SW, Coelho T, Benson MD, Gertz MA. Hereditary transthyretin amyloidosis: baseline characteristics of patients in the NEURO-TTR trial. Amyloid. 2018 Sep;25(3):180-188. doi: 10.1080/13506129.2018.1503593. Epub 2018 Aug 31.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
15 de marzo de 2013
Finalización primaria (Actual)
3 de marzo de 2017
Finalización del estudio (Actual)
7 de noviembre de 2017
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
27 de noviembre de 2012
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
27 de noviembre de 2012
Publicado por primera vez (Estimar)
29 de noviembre de 2012
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
17 de julio de 2019
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
8 de julio de 2019
Última verificación
1 de julio de 2019
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades Neuromusculares
- Enfermedades neurodegenerativas
- Enfermedades del Sistema Nervioso Periférico
- Deficiencias de proteostasis
- Metabolismo, errores congénitos
- Trastornos Heredodegenerativos, Sistema Nervioso
- Amiloidosis Familiar
- Amilosis
- Polineuropatías
- Neuropatías amiloides
- Neuropatías Amiloide, Familiar
Otros números de identificación del estudio
- ISIS 420915-CS2
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
No
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .