Az inotersen hatékonysága és biztonságossága a családi amiloid polineuropathiában
2019. július 8. frissítette: Ionis Pharmaceuticals, Inc.
2/3. fázisú randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat az ISIS 420915 hatékonyságának és biztonságosságának felmérésére familiáris amiloid polineuropathiában szenvedő betegeknél (NEURO-TTR vizsgálat)
Ennek a vizsgálatnak a célja a 65 hétig adott inotersen hatékonyságának és biztonságosságának értékelése a családi amiloid polineuropátiában (FAP) szenvedő betegeknél.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Befejezve
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Az FAP egy ritka, örökletes betegség, amelyet a transztiretin (TTR) fehérje mutációi okoznak. A TTR-t a máj állítja elő, és kiválasztódik a vérbe. A TTR mutációk téves feltekeredést okoznak, és több szervben lerakódnak, ami FAP-ot okoz.
Az inotersen (más néven ISIS 420915) egy antiszensz gyógyszer, amelyet arra terveztek, hogy csökkentse a máj által termelt mutáns és normál TTR mennyiségét. Az előrejelzések szerint a TTR fehérje mennyiségének csökkentése a TTR lerakódások képződésének csökkenését eredményezi, és így lassítja vagy leállítja a betegség progresszióját.
A vizsgálat célja annak meghatározása, hogy az inotersen képes-e lelassítani vagy megállítani a TTR lerakódások által okozott idegkárosodást. Ez a tanulmány az 1. szakasz késői és a 2. szakaszának korai szakaszában részt vevő FAP résztvevőket vonja be. A résztvevők inotersent vagy placebót kapnak 65 héten keresztül.
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Tényleges)
173
Fázis
- 2. fázis
- 3. fázis
Kiterjesztett hozzáférés
Jóváhagyott lakossági eladásra.
Lásd a bővített hozzáférési rekordot.
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi helyek
-
-
-
Buenos Aires, Argentína
- Fleni
-
-
-
-
-
Rio de Janeiro, Brazília, CEP 21941913
- Federal University of Rio de Janeiro - University Hospital
-
Sao Paulo, Brazília
- AACD
-
Sao Paulo, Brazília
- UNIFESP
-
-
-
-
-
London, Egyesült Királyság, NW3 2PF
- University College London - National Amyloidosis Centre
-
-
-
-
California
-
Orange, California, Egyesült Államok, 92868
- University of California, Irvine
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Egyesült Államok, 46202
- Indiana University School of Medicine
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Egyesült Államok, 21205
- Johns Hopkins University Bayview Medical Center
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Egyesült Államok, 02118
- Boston University School of Medicine - Amyloid Treatment & Research Program
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Egyesült Államok, 55905
- Mayo Clinic
-
-
New York
-
New York, New York, Egyesült Államok, 10029
- Mount Sinai Medical Center
-
New York, New York, Egyesült Államok, 10032
- Columbia University Medical Center - The Neurological Institute
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Egyesült Államok, 97239
- Oregon Health & Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Egyesült Államok, 19104
- Penn Presbyterian Medical Center
-
-
-
-
-
Creteil, Franciaország, 94000
- CHU Henri Mondor - Department of Neurology
-
Le Kremlin Bicetre, Franciaország, 94275
- CHU Bicetre Aphp French Referral Center for FAP/Cornamyl Network
-
-
-
-
-
Munster, Németország, 48149
- UKM; Universitätsklinikum Münster, Klinik für Transplantationsmedizin
-
-
-
-
-
Pavia, Olaszország, 27100
- Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche - Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
-
-
Sicily
-
Messina, Sicily, Olaszország, 98124
- Universita Degli Studi Di Messina - Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico "Gaetano Martino"
-
-
-
-
-
Lisbon, Portugália, 1649-035
- CHLN - Hospital de Santa Maria
-
Porto, Portugália, 4099-001
- CHP-HGSA, Unidade Clinica de Paramiloidose
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanyolország, 08036
- Hospital Clinic
-
Barcelona, Spanyolország, 08035
- Hospital Universitari Vall d' Hebron
-
-
-
-
-
Auckland, Új Zéland
- Auckland City Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
18 év (Felnőtt, Idősebb felnőtt)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Tanulmányozható nemek
Összes
Leírás
Bevételi kritériumok:
Az 1. és 2. szakasz FAP résztvevői a következőkkel:
- NIS pontszám a protokoll kritériumokon belül
- Dokumentált transztiretin variáns genotipizálással
- Dokumentált amiloid lerakódás biopsziával
- A fogamzóképes korú nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és nem lehetnek terhesek és nem szoptatnak. A fogamzóképes korú kapcsolatban élő férfiaknak megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk
Kizárási kritériumok:
- Alacsony retinolszint a képernyőn
- Karnofsky teljesítmény állapota ≤50
- Rossz veseműködés
- Ismert 1-es vagy 2-es típusú diabetes mellitus
- A szenzomotoros vagy autonóm neuropátia egyéb okai (például autoimmun betegség)
- Ha korábban Vyndaqel®-lel kezelték, a kezelést az 1. vizsgálati nap előtt 2 hétig meg kell szakítani. Ha korábban Diflunisallal kezelték, a kezelést az 1. vizsgálati nap előtt 3 nappal abba kell hagyni.
- Korábbi kezelés bármilyen oligonukleotiddal vagy siRNS-sel a szűrést követő 12 hónapon belül
- Előzetes májátültetés vagy várható májátültetés a szűrést követő 1 éven belül
- A New York Heart Association (NYHA) funkcionális besorolása ≥3
- Akut koszorúér-szindróma vagy nagy műtét a szűrést követő 3 hónapon belül
- Ismert elsődleges vagy leptomeningeális amiloidózis
- A várható túlélés kevesebb, mint 2 év
- A vizsgáló véleménye szerint bármely egyéb olyan körülmény, amely zavarja a résztvevőt a vizsgálatban való részvételben vagy annak befejezésében
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Négyszeres
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Aktív összehasonlító: Inotersen
300 mg inotersen, szubkután (SC) beadva 3-szor az első héten, másnapokon, majd hetente egyszer 64 héten keresztül
|
Más nevek:
|
|
Aktív összehasonlító: Placebo
Placebót szubkután adva háromszor az első héten, majd hetente egyszer 64 héten keresztül
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Változás a kiindulási értékhez képest a módosított neuropátia-károsodás pontszámában (mNIS) +7 összetett pontszám a 66. héten
Időkeret: Alapállapot és 66. hét
|
Az mNIS+7 összetett pontszám a neurológiai károsodás mértéke, amely értékeli az izomgyengeséget, az érzékelést, a reflexeket, az idegvezetést és az autonóm funkciót.
Az mNIS+7 összetett pontszám -22,32 és 346,32 között van, a magasabb mNIS+7 összetett pontszám pedig alacsonyabb funkciót jelez.
|
Alapállapot és 66. hét
|
|
Változás a kiindulási állapothoz képest a norfolki életminőséggel kapcsolatos diabéteszes neuropátia (QoL-DN) kérdőívben a 66. héten
Időkeret: Alapállapot és 66. hét
|
A Norfolk QoL-DN pontszám a fizikai funkció/nagy rostos neuropátia, a tünetek, a mindennapi tevékenységek, a kis rostos neuropátia és az autonóm neuropátia mértéke.
A Norfolk QoL-DN összpontszáma -4 és 136 között van, a magasabb Norfolk QoL-DN pontszám pedig gyengébb QoL-t jelez.
|
Alapállapot és 66. hét
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Változás az alapértékhez képest a Norfolk QoL-DN Kérdőív Tünetek Domain pontszámában a 66. héten
Időkeret: Alapállapot és 66. hét
|
A Norfolk QoL-DN tünetek pontszáma a teljes Norfolk QoL-DN Kérdőív alpontszáma.
A Norfolk QoL-DN tünetek tartomány pontszáma 0 és 32 között van, és a magasabb Norfolk QoL-DN pontszám gyengébb életminőséget jelez.
|
Alapállapot és 66. hét
|
|
Változás a kiindulási értékhez képest a norfolki QoL-DN kérdőívben, a fizikai működés/nagy rostos neuropátia tartomány pontszáma a 66. héten
Időkeret: Alapállapot és 66. hét
|
A Norfolk QoL-DN fizikai működés/nagy rost neuropátia tartomány pontszáma a teljes Norfolk QoL-DN Kérdőív alpontszáma.
A Norfolk QoL-DN fizikai funkció/nagy rost neuropátia domén pontszáma -4 és 56 között van, és a magasabb Norfolk QoL-DN domén pontszám gyengébb QoL-t jelez.
|
Alapállapot és 66. hét
|
|
Változás a kiindulási értékhez képest a módosított testtömeg-indexben (mBMI) a 65. héten
Időkeret: Alapállapot és 65. hét
|
Az mBMI a BMI és a szérum albumin g/l szorzata
|
Alapállapot és 65. hét
|
|
A testtömegindex (BMI) változása a kiindulási értékhez képest a 65. héten
Időkeret: Alapállapot és 65. hét
|
Alapállapot és 65. hét
|
|
|
Változás a kiindulási értékhez képest a neuropátia-károsodás pontszámában (NIS) a 66. héten
Időkeret: Alapállapot és 66. hét
|
A NIS-pontszám a neurológiai károsodás mértéke.
A NIS-pontszám 0-tól 244-ig terjed, a magasabb NIS-pontszám pedig alacsonyabb funkciót jelez.
|
Alapállapot és 66. hét
|
|
Változás az alapvonalról a Módosított +7-ben a 66. héten
Időkeret: Alapállapot és 66. hét
|
A módosított +7 pontszám a NIS-pontszám egy változata, amely a neurológiai károsodás mértéke.
A módosított +7 pontszám -22,32 és 102,32 között van, a magasabb NIS pontszám pedig alacsonyabb funkciót jelez.
|
Alapállapot és 66. hét
|
|
Változás az alapvonalról a NIS+7-ben a 66. héten
Időkeret: Alapállapot és 66. hét
|
A NIS+7 pontszám a NIS pontszám egy változata, amely a neurológiai károsodás mértéke.
A NIS+7 pontszám -26,04 és 270,04 között van, a magasabb NIS pontszám pedig alacsonyabb funkciót jelez.
|
Alapállapot és 66. hét
|
|
Változás az alapvonalhoz képest a Global Longitudinal Strain (GLS) Echocardiogram (ECHO) alapján a 65. héten a CM-ECHO készletben
Időkeret: Alapállapot és 65. hét
|
Az ECHO által készített GLS a szív szisztolés funkciójának mértéke
|
Alapállapot és 65. hét
|
|
Változás az alapvonalhoz képest a Global Longitudinal Strain (GLS) Echocardiogram ECHO alapján a 65. héten az ECHO alcsoportban
Időkeret: Alapállapot és 65. hét
|
Az ECHO által készített GLS a szív szisztolés funkciójának mértéke
|
Alapállapot és 65. hét
|
|
A transzthyretin (TTR) szint változása az alapszinthez képest a 65. héten
Időkeret: Alapállapot és 65. hét
|
Alapállapot és 65. hét
|
|
|
Változás az alapvonalhoz képest a retinol kötő fehérje 4 (RBP4) szintjében a 65. héten
Időkeret: Alapállapot és 65. hét
|
Alapállapot és 65. hét
|
|
|
Az inotersen maximális mért plazmakoncentrációja (Cmax) a 65. héten
Időkeret: 65. hét
|
65. hét
|
|
|
Az inotersen maximális plazmakoncentrációjának (Tmax) eléréséhez szükséges idő a 65. héten
Időkeret: 65. hét
|
65. hét
|
|
|
A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület 0 és 24 óra között (AUC[0-24 óra]) inotersen a 65. héten
Időkeret: 65. hét
|
65. hét
|
|
|
A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület 0 és 168 óra között (AUC[0-168 óra]) az inotersen 65. héten
Időkeret: 65. hét
|
65. hét
|
|
|
Az inotersen plazma clearance-e 0-24 óra (CL[0-24hr]/F) a 65. héten
Időkeret: 65. hét
|
65. hét
|
|
|
Inotersen plazma clearance állandó állapotban (CLss/F) a 65. héten
Időkeret: 65. hét
|
65. hét
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Szponzor
Publikációk és hasznos linkek
A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.
Általános kiadványok
- Karam C, Brown D, Yang M, Done N, Zhu JJ, Greatsinger A, Bozas A, Vera-Llonch M, Signorovitch J. Long-term treatment effects of inotersen on health-related quality of life in patients with hATTR amyloidosis with polyneuropathy: Analysis of the open-label extension of the NEURO-TTR trial. Muscle Nerve. 2022 Oct;66(4):438-446. doi: 10.1002/mus.27675. Epub 2022 Aug 4.
- Yarlas A, Lovley A, McCausland K, Brown D, Vera-Llonch M, Conceicao I, Karam C, Khella S, Obici L, Waddington-Cruz M. Early Data on Long-term Impact of Inotersen on Quality-of-Life in Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis Polyneuropathy: Open-Label Extension of NEURO-TTR. Neurol Ther. 2021 Dec;10(2):865-886. doi: 10.1007/s40120-021-00268-x. Epub 2021 Aug 5.
- Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, Polydefkis M, Dyck PJ, Wang AK, Plante-Bordeneuve V, Barroso FA, Merlini G, Obici L, Scheinberg M, Brannagan TH 3rd, Litchy WJ, Whelan C, Drachman BM, Adams D, Heitner SB, Conceicao I, Schmidt HH, Vita G, Campistol JM, Gamez J, Gorevic PD, Gane E, Shah AM, Solomon SD, Monia BP, Hughes SG, Kwoh TJ, McEvoy BW, Jung SW, Baker BF, Ackermann EJ, Gertz MA, Coelho T. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):22-31. doi: 10.1056/NEJMoa1716793.
- Karam C, Brown D, Yang M, Done N, Dieye I, Bozas A, Vera Llonch M, Signorovitch J. Factors associated with increased health-related quality-of-life benefits in hereditary transthyretin amyloidosis polyneuropathy patients treated with inotersen. Muscle Nerve. 2022 Sep;66(3):319-328. doi: 10.1002/mus.27668. Epub 2022 Jul 15.
- Yarlas A, Lovley A, Brown D, Kosinski M, Vera-Llonch M. Responder analysis for neuropathic impairment and quality-of-life assessment in patients with hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy in the NEURO-TTR study. J Neurol. 2022 Jan;269(1):323-335. doi: 10.1007/s00415-021-10635-1. Epub 2021 Jun 14.
- Yu RZ, Wang Y, Norris DA, Kim TW, Narayanan P, Geary RS, Monia BP, Henry SP. Immunogenicity Assessment of Inotersen, a 2'-O-(2-Methoxyethyl) Antisense Oligonucleotide in Animals and Humans: Effect on Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety. Nucleic Acid Ther. 2020 Oct;30(5):265-275. doi: 10.1089/nat.2020.0867. Epub 2020 Aug 19.
- Dyck PJB, Kincaid JC, Wiesman JF, Polydefkis M, Litchy WJ, Mauermann ML, Ackermann EJ, Guthrie S, Pollock M, Jung SW, Baker BF, Dyck PJ. mNIS+7 and lower limb function in inotersen treatment of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis. Muscle Nerve. 2020 Oct;62(4):502-508. doi: 10.1002/mus.27022. Epub 2020 Aug 13.
- Dyck PJB, Coelho T, Waddington Cruz M, Brannagan TH 3rd, Khella S, Karam C, Berk JL, Polydefkis MJ, Kincaid JC, Wiesman JF, Litchy WJ, Mauermann ML, Ackermann EJ, Baker BF, Jung SW, Guthrie S, Pollock M, Dyck PJ. Neuropathy symptom and change: Inotersen treatment of hereditary transthyretin amyloidosis. Muscle Nerve. 2020 Oct;62(4):509-515. doi: 10.1002/mus.27023. Epub 2020 Aug 7.
- Coelho T, Yarlas A, Waddington-Cruz M, White MK, Sikora Kessler A, Lovley A, Pollock M, Guthrie S, Ackermann EJ, Hughes SG, Karam C, Khella S, Gertz M, Merlini G, Obici L, Schmidt HH, Polydefkis M, Dyck PJB, Brannagan Iii TH, Conceicao I, Benson MD, Berk JL. Inotersen preserves or improves quality of life in hereditary transthyretin amyloidosis. J Neurol. 2020 Apr;267(4):1070-1079. doi: 10.1007/s00415-019-09671-9. Epub 2019 Dec 18.
- Pinto MV, Dyck PJB, Gove LE, McCauley BM, Ackermann EJ, Hughes SG, Waddington-Cruz M, Dyck PJ. Kind and distribution of cutaneous sensation loss in hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy. J Neurol Sci. 2018 Nov 15;394:78-83. doi: 10.1016/j.jns.2018.08.031. Epub 2018 Aug 30.
- Waddington-Cruz M, Ackermann EJ, Polydefkis M, Heitner SB, Dyck PJ, Barroso FA, Wang AK, Berk JL, Dyck PJB, Monia BP, Hughes SG, Tai L, Jesse Kwoh T, Jung SW, Coelho T, Benson MD, Gertz MA. Hereditary transthyretin amyloidosis: baseline characteristics of patients in the NEURO-TTR trial. Amyloid. 2018 Sep;25(3):180-188. doi: 10.1080/13506129.2018.1503593. Epub 2018 Aug 31.
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
2013. március 15.
Elsődleges befejezés (Tényleges)
2017. március 3.
A tanulmány befejezése (Tényleges)
2017. november 7.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2012. november 27.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2012. november 27.
Első közzététel (Becslés)
2012. november 29.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
2019. július 17.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2019. július 8.
Utolsó ellenőrzés
2019. július 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Anyagcsere-betegségek
- Idegrendszeri betegségek
- Genetikai betegségek, veleszületett
- Neuromuszkuláris betegségek
- Neurodegeneratív betegségek
- Perifériás idegrendszeri betegségek
- A proteosztázis hiányosságai
- Anyagcsere, veleszületett hibák
- Heredodegeneratív rendellenességek, idegrendszer
- Amiloidózis, családi
- Amiloidózis
- Polineuropátiák
- Amiloid neuropátiák
- Amiloid neuropátiák, családi
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- ISIS 420915-CS2
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Nem
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Igen
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Nem
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .