2 型糖尿病的生物行为学基础和管理 (CALM-D)

该项目将在 2 型糖尿病患者身上进行。 符合资格标准的患者将被随机分配到 SC 或 CALM-D 条件，其中包括饮食和运动咨询以及部分旨在促进药物依从性的应对技能培训。 CALM-D 和 SC 患者都将服用抗抑郁药和其他药物。

因为患者保留和遵守协议将是该项目的主要重点，我们打算在随机化之前使用 3 个疗程的“磨合”。 看起来符合医学资格、符合重度抑郁症研究标准并表示愿意参加的患者返回参加一个会议，在该会议中，患者填写病史表，进行简短的身体检查，进行最大运动压力测试，给予标准化的饮食评估，并学习如何使用食物日记和活动监测器。 在第三次磨合期开始时，患者归还完整的饮食日记，并记录来自活动监视器的数据。 然后患者进行 2 小时的口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)，在此期间他或她回答有关健康习惯、心理社会功能和健康生活质量的问题。 短暂休息和吃零食后，患者被护送到超声实验室进行超声心动图、颈动脉成像和肱动脉内皮功能评估。 圆满完成所有三个磨合期、符合资格要求并有兴趣参与的患者将被要求提供知情同意，并被随机分配到 CALM-D 或 SC 条件下。

将使用分层随机区组设计实施随机化。 将根据基线时的年龄（<50 vs ≥ 50 岁）、抑郁严重程度（HRSD 上<24 vs ≥ 24）和血糖控制（<8 vs ≥ HbA1c）指定八个层次。 在每个层中，将以大小为 2、4 或 6 的块生成随机序列。 块大小也将随机选择。 以这种方式，结果序列看起来纯粹是随机的，但在年龄、抑郁症和糖尿病严重程度等关键变量方面将相当接近平衡（Piantadosi，1997）。 随机序列中的元素将与分配给每个层的参与者的主题数量配对。 为每个层生成的序列数将根据该层中合格参与者的数量而有所不同。 在实际分配处理条件之前，这些序列将被隐藏。

SC 患者将根据 ADA 临床实践指南（2005 年）进行治疗，其中包括每年至少进行 2 次 HbA1c 测试、血脂分析、微量白蛋白尿测试、散瞳视网膜眼科检查、完整的足部检查和流感免疫接种以及规定的阿司匹林治疗，以及如果他们吸烟就准备戒烟的屏幕。 使用指南中的 ADA 建议，鼓励吸烟者戒烟。 此外，每位患者的医生将在基线后、6 个月和 1 年收到一份报告，包括 OGTT、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症、血脂谱、内皮功能、静息血压、心脏和血管功能、心脏形态、社会心理功能和健康的生活质量。 CALM-D 条件下的参与者将接受上述所有内容，以及 2 次单独的咨询课程，内容涉及 (a) 开始、活跃、减肥和控制压力； (b) 消极的想法和情绪，包括讨论抑制情绪化进食的方法。 在 2 个单独的课程之后，将有 2 个每周的小组课程，然后是 4 个双周课程，然后是 9 个月度课程。 CALM-D 中的每个课程将持续 1 小时，包括深呼吸放松（5 分钟）、家庭作业审查，包括药物依从性、活动水平、脂肪和热量摄入（10 分钟）、课程主题和家庭作业（45 分钟） . 小组主题包括诸如“脂肪在哪里？/减少脂肪摄入的三种方法”和“服用药物/压力与你”等问题。 尽管参与者和干预人员会了解患者的治疗分配，但所有收集、验证或分类终点数据或后续评估的工作人员都将尽可能隐瞒。

该研究的主要结果将是：a) 抑郁症； (b) 体重和腰围； (c) 糖化血红蛋白； (d) 服药依从性。 次要结果将包括：(a) 葡萄糖耐量，(b) 胰岛素抵抗，(c) 炎症，(d) 纤维蛋白溶解，(e) 血脂谱，(f) 氧化应激，(g) 内皮功能，(h) 静息血压力，(i) 心脏和血管功能，(j) 心脏形态，(k) 社会心理功能，以及 (l) 健康生活质量。 上述变量将在基线、6 个月后和 1 年后进行评估。 将使用混合模型分析来分析数据，以确定随时间的变化作为实验条件的函数。 这将使用 SAS 软件的 PROC 混合模块完成（Littell、Milliken、Stroup 和 Wolfinger，1996）。 这种方法对于意向治疗分析很有用，因为它不需要跨越多个时间点的完整数据。

我们打算招募的大约 50% 的患者可能是拉丁裔/西班牙裔；根据我们以前的经验，这些拉丁裔/西班牙裔参与者中的大多数人更喜欢用西班牙语说、写和回答问题。 所有拟议的文书都有西班牙文版本。 在很大程度上，为本项目开发的 CALM-D 干预是基于 DPP 和 ENRICHD 协议。 当然，我们认识到语言和种族是不一样的。 然而，在我们从杰克逊医疗保健系统招募的患者样本中，拉丁裔/西班牙裔人存在很大差异，包括古巴人、哥伦比亚人、波多黎各人、尼加拉瓜人、多米尼加人、墨西哥人、秘鲁人和危地马拉人等。

在 2 小时的 OGTT 中，参与者将完成问卷调查，包括： (b) 健康习惯（例如吸烟、饮酒、身体活动）； (c) 社会心理功能（例如 BDI、DISH）； (d) 健康生活质量。 除了提供血糖和血浆胰岛素测量外，抽血还可以评估 HbA1c、炎症、纤维蛋白溶解和脂质。 在 OGTT 之后，评估员将为参与者提供小吃并允许短暂的休息时间。 然后 RD 将进行饮食评估并记录来自活动监视器的数据。 然后参与者将被护送到超声实验室进行超声心动图、颈动脉成像和肱动脉内皮功能评估。 会议结束时，参与者将向评估员报告，回顾当天的活动，感谢参与并支付 100 美元的时间和交通费用报销。

物理措施。 活动监视器。 在磨合期的第二周和第三周（基线）和 6 个月和 12 个月评估前的 1 周之间，所有参与者都将佩戴活动监测器进行身体活动。 参与者还将在同一周内完成 Blair (1984) 调查问卷。 CALM-D 条件下的参与者将在 17 次干预会议中的每一次会议之前一周被提醒每天佩戴加速度计并将其带到下一次会议。 我们打算使用 New Lifestyle NL-2000 活动监视器。 该设备重 0.25 盎司，可以计算步数并估算燃烧的卡路里。 卡路里估算值减去维持过程中燃烧的卡路里，并根据每单位时间的步数调整强度。 该设备有一个 7 天的自动内存，每个午夜从零开始。

白蛋白尿。 白蛋白和肌酐将在第二次磨合/评估/基线会议期间通过尿液样本进行测量（参见核心 B）。 还将测量血清肌酐。 如果有肾脏疾病的证据（即尿液试纸蛋白 4+；女性血清肌酐 ≥ 1.4 mg/dL 或男性 1.5 mg/dL；或目前正在接受透析），则患者将被排除在外。 在那些符合进入研究标准的患者中，将在 6 个月和 12 个月的随访中使用白蛋白/肌酐比率评估微量白蛋白尿或更高水平排泄的发生率和进展。 血清肌酐也将在这些时间测量。

心肺适能。 健身将在基线（第二次磨合/评估会议）和 6 个月和 12 个月的跟进中进行最大跑步机测试（参见核心 C）进行评估。 基线症状限制最大压力测试代表了运动处方的当前护理标准。 评估变化的主要措施是最大摄氧量 (VO2 max) 的变化。 心率、心电图变化、血压和最大摄氧量将在运动测试期间确定。 对于最大运动压力测试，参与者将继续服用任何治疗心血管疾病的处方药。 以下 3 种异常将个体分类为运动期间心脏并发症的中度至高度风险，并将导致研究排除： 1) 2 次或更多次既往心肌梗塞； (2) 既往原发性心脏骤停发作； (3) 运动能力 < 6 METS，(4) 缺血性水平或下斜 ST 段压低≥ 4.0 mm，或 (5) 运动期间心绞痛（详见核心 C）。

糖尿病控制。 CALM-D 将包括 HbA1c、空腹血糖的测量，以及基线（磨合/评估阶段 2）以及 6 个月和 12 个月随访时对口服葡萄糖挑战的反应。 如果 HbA1c > 11%，患者将在基线时被排除在外。

社会心理措施贝克抑郁量表 (BDI)。 BDI (Beck, 1967) 挖掘了抑郁症的几个领域。 在量表的 21 个项目中，11 个涉及认知，2 个涉及情感，2 个涉及外显行为，1 个涉及人际关系症状，5 个涉及躯体症状。 在超重的 2 型糖尿病患者中，躯体症状可能反映身体疾病过程（例如疲劳或炎症，而不是原发性抑郁症。 出于这个原因，分离出干预对躯体与非躯体项目的影响的子分析将很重要。 BDI 已广泛用于英语、西班牙语和各种欧洲人口中，其内部可靠性在 α = .85-.93 之间（例如，Sanz & Vázquez，1993）。

感知压力量表 (PSS)。 PSS（Cohen, S. & Williamson, G., 1988）是一个包含 10 个项目的量表，用于衡量人们生活中的情境被感知为有压力（不可预测、无法控制、难以承受）的程度，并且具有良好的可靠性 (α = .85 ).

Cook-Medley 敌意量表 (Ho)。 Ho 量表 (Cook & Medley, 1954) 由 MMPI 中的 50 个判断题组成，衡量犬儒主义和对他人的不信任，并具有足够的重测信度、内部一致性和结构效度 (Smith, 1992)。 许多大规模前瞻性研究表明，它与冠心病风险增加有关（Miller 等人，1996 年）。

应对。 Brief Cope (Carver, 1997) 将用于评估可能缓和 CALM-D 干预效果的应对策略。 该量表已证明具有较高的内部一致性、足够的时间稳定性和显着的收敛效度。 根据我们之前使用 Cope 进行的研究，我们将查看以下 2 个子量表：(1) 积极应对； (2) 使用情感支持； (3) 使用乐器支持； (4) 行为脱离。 分量表 1、2 和 3 也将用作综合测量。

感知社会支持量表 (PSSS)。 PSSS（Blumenthal 等人，1987 年）是一个包含 12 个项目的量表，用于处理来自家人、朋友和重要他人的感知支持。 它已建立可靠性并与冠心病有关。

健康生活质量健康状况调查问卷，简表 (SF-36)。 SF-36 (Ware & Sherbourne, 1992) 是一个 36 项的仪器，具有 8 个多项目量表：(1) 身体机能； (2) 社会功能； （三）因身体健康问题导致的角色限制； (4) 因个人或情感问题导致的角色限制； (5) 一般心理健康； (6)活力； (7) 身体疼痛； (8) 一般健康观念。 在对成年人进行的多项人口研究中，子量表的可靠性高于 0.8。 它已成功用于评估抑郁、慢性病和健康个体的功能状态（Wells 等，1989）。

干涉。 在本项目中，所有参与者：(a) 将符合重度抑郁症的诊断标准，除非目前正在服用抗抑郁药并且既往有抑郁症诊断且当前 BDI 评分 >11。 应该注意的是，2 型糖尿病患者发生 MI 的风险与已经发生 MI 但未患糖尿病的患者大致相同（Haffner 等，1998）。

在研究期间，一半的参与者（他们都患有抑郁症）将被随机分配到 CALM-D 干预组，另一半进入标准治疗组。

CALM-D 干预包括 17 个疗程。 前 4 次会议每周举行一次。 第 1 节和第 2 节是辅导员和参与者相互了解并建立融洽关系的单独课程。 它们还为参与者提供了提问、描述潜在障碍和表达保留意见的机会。 第 3 和第 4 节也每周举行一次，鼓励参与者相互了解并处理有关饮食和药物依从性的问题。 在前 4 周的会议之后，参与者会进行 4 次双周会议，然后是 9 个月的会议。 在每两周一次和每月一次的会议之前一周，治疗师会打电话提醒参与者下一次会议，并要求参与者佩戴加速度计并每天填写食物日记，直到即将到来的会议。 在每次 CALM-D 干预会议之前，立即对参与者进行称重，记录加速度计结果并上交食物日记。 在最初随机分配到干预条件后，并在第 1 节期间再次随机分配，参与者被告知，他或她被邀请邀请伴侣、住在家里的家庭成员或朋友来参加干预节。 每个会话的主题如表 D.3.9 所示。

表 D.2.9。 会议主题周报

1. 欢迎来到 CALM-D 计划。 开始活跃、减肥和管理压力
2. 我消极的想法和情绪
3. G 脂肪在哪里？/三种减少脂肪摄入的方法
4. G 每周服用药物/压力和油腻
5. G 锻炼肌肉/保持活跃：一种生活方式
6. G 挑战和改变消极想法
7. 健康饮食
8. G 每月解决问题
9. G 健康外出就餐的四大要点
10. G 社会支持/沟通
11. G 掌控你周围的一切/调整卡路里平衡
12. G 生活方式改变的滑坡
13. G 快速启动您的活动计划
14. G 自信/让社交线索为您服务。
15. G 你可以控制压力
16. G 生活目标
17. G 保持动力的方法缩写：I = Individual session； G = 小组会议

干预的目标是让参与者： a) 通过健康饮食减轻 7% 的体重； (b) 每周进行 2.5 小时的轻快体育锻炼（例如，每周快走 30 分钟，每次 5 次）； (c) 更好地管理压力（例如，通过应对策略；深呼吸）； (d) 始终服药。 还教参与者如何填写食物日记。

在干预开始时，咨询师将讨论超重对糖尿病的影响，以及如何通过改善饮食和增加活动水平来减少糖尿病并发症。 在饮食方面，参与者被教导如何： 使用脂肪计数器并阅读标签；称重和测量食物；少吃脂肪；改变饮食习惯以更好地匹配食物金字塔；选择健康的饮食行为；外出就餐时选择健康的食物；并将卡路里平衡与减肥联系起来。 为促进身体活动，参与者讨论： 当前的活动水平；更加活跃的好处；可以定期开展的活动；如何克服活动障碍；以及防止受伤的方法。 参与者还学习如何使用加速度计。 在计划的后期，患者将了解有氧健身的定义及其与频率、强度、时间和活动类型的关系。 还讨论了增加活动计划的兴趣和多样性的方法。

作为学习如何管理压力的先驱，参与者被教导如何识别消极思维的类型以及思想、情绪和抑制情绪化饮食的方法之间的关系。 咨询师还鼓励讨论不服用处方抗抑郁药会如何导致情绪相关的身体活动不足和其他不健康的健康行为（例如，过量饮酒；暴饮暴食）。 参与者被教导如何： 评估负面想法是否准确；用正确的想法代替不正确的消极想法；处理无法解决问题的情况；确定情感和有形支持的来源并有效地使用它们；防止压力；并应对压力。 该干预还涉及处理饮食、身体活动、抑郁和药物依从性方面的失误和复发的需要。 培训参与者识别高风险情况和早期预警信号，以及如何使用适应性应对策略。

实现减肥目标的具体策略。 设定了 7% 的减肥目标，这将导致在 24 周内减掉 7-21 磅。 参与者将在每次会议上私下称重，这将记录在每个参与者笔记本的体重图上。 如果可能的话，将鼓励参与者在研究场所之外称重自己。 总脂肪摄入量目标将根据 25% 的总热量来自脂肪来设定。 还将设定总热量摄入目标。 将要求参与者使用食物测量工具每天自我监测食物摄入量（脂肪和卡路里），并将提供脂肪和卡路里计数器。 将为阅读和数学技能非常有限的参与者提供一种更简化的自我监控形式。

实现身体活动目标的具体策略。 每周 700 卡路里的身体活动目标（或 2.5 小时的适度活动）以逐步方式设定，将在 5 周内达到。 另一个目标是达到加速度计记录的每周 10,000 步。 参与者将被要求根据来自加速度计的信息在他们的日记中维护日常身体活动记录。 将根据每个参与者的住所确定可以安全有效地进行体育锻炼的地点。

实现药物依从性目标的具体策略。 参与者列出他们服用的所有药物并将此列表保存在笔记本中。 向参与者解释每种药物的用途以及始终按照规定每天服药的原因。 鼓励参与者养成每天在同一时间按处方服药的习惯。 在干预会议期间讨论有关处理周末、休假等的讨论。 每次会议和每次电话都会提供有关服用药物的提醒。 仔细跟踪药物补充。 当参与者报告他们的药物即将用完时，我们鼓励他们及时补充药物。 对报告的药物副作用进行仔细监测，并尝试确定副作用是否容易补救（例如，就寝前服用、早餐服用）或是否由于未正确遵循说明而引起。 如有必要，参与者会被转介给他或她的医生，以考虑改变药物治疗。

辅导员及其监督。 我们建议在此干预中使用的辅导员是获得许可的博士学位。临床心理学家，曾在 MI 后项目和本计划项目的青少年干预项目中担任顾问。 监督由 Patrice Saab 博士执行，他帮助制定了我们的两项干预方案，并接受了贝克研究所结合 ENRICHD 试验的监督培训，并由医学博士 Ronald Goldberg 博士执行，他是私家侦探DPP 的迈阿密网站。 根据每周对录音会议的回顾，Saab 博士将使用协议检查表确定干预对手册的遵守情况，指出对协议的任何偏离或不忠实，并就如何解决问题提供专业建议。 使用 DPP 制定的标准，Goldberg 博士将确保顾问在使用脂肪计数器、称重和测量食物、使用食物金字塔以及监督锻炼和食物日记家庭作业等问题上遵守协议。 每周监督是我们所有干预计划的制度化组成部分。

研究与主要目标及其关联相关的假设。 根据具体目标，假设：

（来自主要目标 1）。 与 SC 条件下的参与者相比，参加 CALM-D 干预的参与者将在 BDI 抑郁评分方面表现出更大的改善。

与 SC 条件相比，CALM-D 中 BDI 评分的更大改善将通过 CALM-D 参与者增加的药物依从性和改进的应对技能来介导。

（来自主要目标 2）。 参加 CALM-D 干预的参与者将比 SC 条件下的参与者表现出明显更大的体重减轻。

在 CALM-D 中比在 SC 条件下更大的体重减轻将通过减少抑郁、增加对饮食指导的依从性和增加身体活动来介导。

（来自主要目标 3）。 参加 CALM-D 干预的参与者将在 SC 条件下显示显着较低的 HbA1c。

与 SC 条件相比，CALM-D 中 HbA1c 的下降幅度更大，这将通过更大程度的体重减轻、改善营养和增加运动来介导。

（来自主要目标 4）。 参加 CALM-D 干预的参与者将比 SC 条件下的参与者表现出更大的药物依从性。

与 SC 条件相比，CALM-D 中抗抑郁药物依从性的更大增加将通过改进的应对技能和增加感知的社会支持来调节。

在 CALM-D 中比在 SC 条件下对除抗抑郁药以外的处方药的依从性的更大增加将通过减少抑郁和提高应对技能来介导。

研究与次要目标相关的假设。 根据该研究的次要目标，假设：

与 SC 条件下的参与者相比，参加 CALM-D 干预的参与者将表现出显着改善的胰岛素敏感性和对口服葡萄糖挑战的耐受性。

与 SC 条件下的参与者相比，参加 CALM-D 干预的参与者将显示出改善的促凝血和内皮功能以及减少的炎症和氧化应激。

与 SC 条件下的参与者相比，参加 CALM-D 干预的参与者将显示出改善的脂质分布。

与 SC 条件下的参与者相比，参加 CALM-D 干预的参与者将表现出较低的静息血压和改善的心脏和血管功能以及心脏形态。

与 SC 条件下的参与者相比，参加 CALM-D 干预的参与者将表现出更好的社会心理功能。

与 SC 条件下的参与者相比，参加 CALM-D 干预的参与者将表现出改善的生活质量。

对口服葡萄糖挑战的耐受性、胰岛素敏感性、促凝血、氧化应激、血脂谱、内皮功能、静息血压、心脏和血管功能、心脏形态和生活健康质量的更大改善都与腰围减小有关。

统计分析。 初步分析。 所有数据都将采用质量控制程序进行检查。 将为每个研究变量计算描述性统计数据，以确保所有数据值都在预期范围内，并消除可能发生的任何数据错误。 如果需要，如果我们的一些变量不是正态分布的，我们将使用对数转换或使用非参数统计来转换这些变量。 用于生长模型的混合模型分析程序（使用 SAS Proc Mixed）将用于评估我们的 4 个主要假设。 丢失的数据将使用全信息似然算法处理，该算法使用所有参与者可用的所有数据。 为了评估我们的次要假设，将使用结构方程模型。 二次分析将跨多个领域进行，建模为潜在变量。

控制变量。 分层随机区组设计应导致在感兴趣的关键变量（即基线时的年龄、抑郁水平和糖尿病控制）方面具有可比性的组。 如果我们的组在这些变量方面存在异质性，它们将作为模型协变量包括在内，以减少组内变异并增加功效。 性别和种族也可能作为虚拟编码变量包含在我们的模型中。

检验我们的主要假设。 因为这个项目涉及一个纵向设计，有 2 个条件被多次测量，我们将使用混合建模来检验我们的主要假设。 这种方法将使我们能够比较 SC 和 CALM-D 条件在我们主要变量（即 BDI、体重、HbA1c、药物依从性）的变化轨迹上。 此外，混合模型允许我们将相关协变量合并到我们指定的模型中。 （有关我们建模的更完整描述，请参见核心 D）。

除了混合模型，我们将使用潜在增长模型来评估间接路径，以测试我们的条件和结果变量之间关系的潜在中介。 将用于这些分析的程序是 Mplus (Muthen & Muthen, 1998)。 我们将使用假设驱动的调解检验。 简而言之，我们将比较嵌套模型：一个具有直接路径和间接路径，第二个仅具有间接路径（但没有直接路径）。 如果模型之间的差异（使用 χ2 差异检验）不显着，那么我们不需要直接路径，这将支持中介假设。 例如，我们将评估 CALM-D 对减少抑郁症的显着影响是否是由于药物依从性增加所致。 在核心 D 中，我们指定了我们将如何跨项目组合数据以进行调解测试。

功率分析 针对特定目标的功率计算如下。 所有功率计算均使用统计软件 nQuery (Elashoff, 2000) 完成。 为两组（干预与控制设计）提供了功效。 除了需要计算我们的干预对主要终点的影响外，我们还关心计算我们认为具有探索性的中介假设的功效的需要。