异丁司特对阿片类药物滥用者羟考酮自我给药的影响

阿片类药物增加胶质细胞活化和随之而来的细胞因子释放。 神经胶质细胞活化的这些变化可能与阿片类药物（包括海洛因和处方阿片类药物）的滥用倾向有关。 支持这一假设的数据表明，神经胶质细胞衰减剂会降低实验室动物阿片类药物的积极奖励方面。 Ibudilast（MN-166，以前称为 AV411）是一种抑制神经胶质细胞活化从而抑制细胞因子释放的化合物。 最近的临床前研究表明，虽然异丁司特增加了阿片类药物的镇痛作用，但它降低了此类药物的奖赏作用。 还表明异丁司特抑制吗啡诱导的多巴胺释放，多巴胺是一种主要神经递质，参与滥用药物的奖赏和强化作用。 此外，我们最近发现异丁司特减少了阿片类药物依赖者在解毒过程中阿片类药物戒断的主观症状。

因此，这项为期 6-7 周的住院研究的主要目的是研究 MN-166 以剂量依赖性方式改变羟考酮（一种常被滥用的处方阿片类药物）的增强、镇痛、主观、性能和生理效应的能力。 第二个目的是验证药物在最初住院戒毒期间减少阿片类药物戒断症状的能力。

这项住院研究包括戒毒和两个为期 18 天的研究阶段。 研究开始后，参与者在第 1 阶段研究开始之前逐渐减少吗啡剂量，当时他们被随机分配接受安慰剂或 50 mg MN-166 BID（在 0800 和 2000 小时口服），然后切换并稳定在药物治疗上。 此后，参与者将在 9-10 天内完成 6 次实验室课程。

随后，在第 2 阶段，参与者将转到另一个研究组（Pbo 到 MN-166 或 MN-166 到 Pbo），稳定并再次完成 6 个实验室课程。 研究的第 1-10 天包括吗啡逐渐减量，而随后的两个研究阶段中的每一个都包括 7-8 天的药物转换和稳定阶段，随后在接下来的 9-10 天内进行 6 次实验室会议（3 次样本会议和 3 个选择课程）。 在样本会议期间，参与者将接受一剂羟考酮（0、15 或 30 mg/70 kg，PO），将在第二天的选择会议期间提供。 在上一个样本会话后至少 72 小时，第二个样本会话将完成，然后是第二天的选择会话。 然后在第二个样本会话后至少 72 小时，第三个也是最后一个样本会话将完成，然后是第二天的最终选择会话。 将测量羟考酮的镇痛、主观、性能和生理效应。 在选择期间，将采用药物与金钱自我管理范式，并衡量药物和/或金钱完成的累进比率。

我们假设 MN-166 将剂量依赖性地减少羟考酮自我给药和积极的主观反应，同时增加药物的镇痛作用。

第二个附加目标是收集关于处方阿片类药物自我管理的潜在预测因素的探索性信息，包括遗传多态性、神经认知功能和对压力的反应。 将收集血样以测量假设有助于阿片类药物作用的各种遗传标记（例如，OPRM1、OPRD1、OPRK1、PENK、PDYN、DRD2、CYP3A4 和 CYP2D6 基因）。 神经认知任务的表现和对特里尔社会压力测试的生理反应将在所有参与者中进行评估。