Effets de l'ibudilast sur l'auto-administration d'oxycodone chez les consommateurs d'opioïdes

Les médicaments opioïdes augmentent l'activation des cellules gliales et la libération de cytokines qui en résulte. Ces changements dans l'activation des cellules gliales peuvent être liés au risque d'abus de médicaments opioïdes, y compris l'héroïne et les opioïdes sur ordonnance. Les données à l'appui de cette hypothèse ont démontré que les atténuateurs de cellules gliales diminuent l'aspect gratifiant positif des opioïdes chez les animaux de laboratoire. L'ibudilast (MN-166, anciennement AV411) est un composé qui inhibe l'activation de la glie et inhibe ainsi la libération de cytokines. Des études précliniques récentes démontrent que si l'ibudilast augmente les effets analgésiques des opioïdes, il diminue les effets gratifiants de ces médicaments. Il a également été démontré que l'ibudilast supprime la libération de dopamine induite par la morphine, un neurotransmetteur primaire impliqué dans les effets de récompense et de renforcement des drogues consommées. De plus, nous avons récemment découvert que l'ibudilast diminue les symptômes subjectifs de sevrage des opioïdes chez les humains dépendants aux opioïdes pendant la désintoxication.

Par conséquent, l'objectif principal de cette étude hospitalière de 6 à 7 semaines est d'étudier la capacité du MN-166 à modifier de manière dose-dépendante les effets de renforcement, analgésiques, subjectifs, de performance et physiologiques de l'oxycodone, un opioïde sur ordonnance couramment consommé. Un objectif secondaire est de vérifier la capacité du médicament à diminuer les symptômes de sevrage des opioïdes lors de la désintoxication initiale des patients hospitalisés.

Cette étude en milieu hospitalier comprend une désintoxication et deux phases d'étude de 18 jours. Au début de l'étude, les participants sont réduits à la morphine avant le début de la phase 1 de l'étude, lorsqu'ils sont randomisés pour recevoir un placebo ou 50 mg de MN-166 BID (po à 0800 et 2000 h), puis ils sont passés et stabilisés sur le médicament. Par la suite, les participants effectueront 6 sessions de laboratoire sur 9 à 10 jours.

Par la suite, au cours de la phase 2, les participants passeront à l'autre bras de l'étude (Pbo à MN-166 ou MN-166 à Pbo), se stabiliseront et effectueront à nouveau 6 séances de laboratoire. Les jours 1 à 10 de l'étude comprennent une réduction progressive de la morphine, tandis que chacune des deux phases d'étude suivantes consiste en une phase de changement de médicament et de stabilisation de 7 à 8 jours, suivie de 6 séances de laboratoire au cours des 9 à 10 jours suivants (3 séances d'échantillonnage et 3 séances au choix). Lors des séances d'échantillonnage, les participants recevront une dose d'oxycodone (0, 15 ou 30 mg/70 kg, PO) qui sera disponible lors de la séance de choix le lendemain. Au moins 72 heures après la session d'échantillonnage précédente, la deuxième session d'échantillonnage sera terminée, suivie d'une session de choix le lendemain. Et puis au moins 72 heures après la deuxième session d'échantillonnage, la troisième et dernière session d'échantillonnage sera terminée, suivie de la session de choix final le lendemain. Les effets analgésiques, subjectifs, de performance et physiologiques de l'oxycodone seront mesurés. Au cours de la séance de choix, un paradigme d'auto-administration de médicaments contre de l'argent sera utilisé, et le ratio progressif qui est complété pour les médicaments et/ou l'argent sera mesuré.

Nous émettons l'hypothèse que le MN-166 diminuera de manière dose-dépendante l'auto-administration d'oxycodone et les réponses subjectives positives tout en augmentant les effets analgésiques du médicament.

Un objectif supplémentaire secondaire est de collecter des informations exploratoires sur les prédicteurs potentiels de l'auto-administration d'opioïdes sur ordonnance, notamment les polymorphismes génétiques, le fonctionnement neurocognitif et la réponse au stress. Des échantillons de sang seront prélevés pour mesurer divers marqueurs génétiques supposés contribuer aux effets des médicaments opioïdes (par exemple, les gènes OPRM1, OPRD1, OPRK1, PENK, PDYN, DRD2, CYP3A4 et CYP2D6). Les performances sur les tâches neurocognitives et la réponse physiologique au test de stress social de Trèves seront évaluées chez tous les participants.