Efectos del ibudilast sobre la autoadministración de oxicodona en consumidores de opiáceos

Los fármacos opioides aumentan la activación de las células gliales y la consiguiente liberación de citoquinas. Estos cambios en la activación de las células gliales pueden estar relacionados con la posibilidad de abuso de las drogas opioides, incluida la heroína y los opioides recetados. Los datos que respaldan esta hipótesis han demostrado que los atenuadores de células gliales disminuyen el aspecto gratificante positivo de los opioides en animales de laboratorio. Ibudilast (MN-166, anteriormente AV411) es un compuesto que inhibe la activación de la glía y, por lo tanto, inhibe la liberación de citoquinas. Estudios preclínicos recientes demuestran que, si bien el ibudilast aumenta los efectos analgésicos de los opioides, disminuye los efectos gratificantes de dichos fármacos. También se ha demostrado que ibudilast suprime la liberación de dopamina inducida por la morfina, un neurotransmisor primario involucrado en los efectos gratificantes y de refuerzo de las drogas de abuso. Además, recientemente descubrimos que ibudilast disminuye los síntomas subjetivos de abstinencia de opioides en humanos dependientes de opioides durante la desintoxicación.

Por lo tanto, el objetivo principal de este estudio de hospitalización de 6 a 7 semanas es investigar la capacidad de MN-166 para alterar, de manera dependiente de la dosis, los efectos de refuerzo, analgésicos, subjetivos, de rendimiento y fisiológicos de la oxicodona, un opioide recetado del que se abusa comúnmente. Un objetivo secundario es verificar la capacidad del fármaco para disminuir los síntomas de abstinencia de opioides durante la desintoxicación inicial del paciente hospitalizado.

Este estudio para pacientes hospitalizados incluye una desintoxicación y dos fases de estudio de 18 días. Al inicio del estudio, los participantes se reducen gradualmente con morfina antes de que comience la fase 1 del estudio, cuando se aleatorizan para recibir placebo o 50 mg de MN-166 dos veces al día (po a las 08:00 y 20:00 h), y luego se cambia y se estabiliza con el medicamento. A partir de entonces, los participantes completarán 6 sesiones de laboratorio durante 9-10 días.

Posteriormente, durante la Fase 2, los participantes pasarán al otro brazo del estudio (Pbo a MN-166 o MN-166 a Pbo), se estabilizarán y completarán nuevamente 6 sesiones de laboratorio. Los días 1 a 10 del estudio incluyen una reducción gradual de la morfina, mientras que cada una de las dos fases posteriores del estudio consta de un cambio de medicación de 7 a 8 días y una fase de estabilización, seguida de 6 sesiones de laboratorio durante los siguientes 9 a 10 días (3 sesiones de muestra y 3 sesiones a elección). Durante las sesiones de muestra, los participantes recibirán una dosis de oxicodona (0, 15 o 30 mg/70 kg, PO) que estará disponible durante la sesión de elección del día siguiente. Al menos 72 horas después de la sesión de muestra anterior, se completará la segunda sesión de muestra, seguida de una sesión de elección al día siguiente. Y luego, al menos 72 horas después de la segunda sesión de muestra, se completará la tercera y última sesión de muestra, seguida de la sesión de elección final al día siguiente. Se medirán los efectos analgésicos, subjetivos, de rendimiento y fisiológicos de la oxicodona. Durante la sesión de elección, se empleará un paradigma de autoadministración de drogas versus dinero, y se medirá la relación progresiva que se completa para drogas y/o dinero.

Nuestra hipótesis es que el MN-166 disminuirá la autoadministración de oxicodona y las respuestas subjetivas positivas de forma dependiente de la dosis, al mismo tiempo que aumentará los efectos analgésicos del fármaco.

Un objetivo adicional secundario es recopilar información exploratoria sobre los posibles predictores de la autoadministración de opioides recetados, incluidos los polimorfismos genéticos, el funcionamiento neurocognitivo y la respuesta al estrés. Se recolectarán muestras de sangre para medir varios marcadores genéticos hipotéticos que contribuyen a los efectos de los fármacos opioides (p. ej., genes OPRM1, OPRD1, OPRK1, PENK, PDYN, DRD2, CYP3A4 y CYP2D6). Se evaluará el rendimiento en tareas neurocognitivas y la respuesta fisiológica a la prueba de estrés social de Trier en todos los participantes.