Auswirkungen von Ibudilast auf die Selbstverabreichung von Oxycodon bei Opioidmissbrauchern

Opioid-Medikamente erhöhen die Aktivierung der Gliazellen und die daraus resultierende Freisetzung von Zytokinen. Diese Veränderungen in der Gliazellenaktivierung können mit der Missbrauchsneigung von Opioid-Medikamenten, einschließlich Heroin und verschreibungspflichtigen Opioiden, zusammenhängen. Daten, die diese Hypothese stützen, haben gezeigt, dass Gliazellenattenuatoren den positiven belohnenden Aspekt von Opioiden bei Labortieren verringern. Ibudilast (MN-166, früher AV411) ist eine Verbindung, die die Aktivierung von Glia hemmt und dadurch die Freisetzung von Zytokinen hemmt. Kürzlich durchgeführte präklinische Studien zeigen, dass Ibudilast zwar die analgetische Wirkung von Opioiden erhöht, aber die belohnende Wirkung solcher Medikamente verringert. Es wurde auch gezeigt, dass Ibudilast die morphininduzierte Freisetzung von Dopamin unterdrückt, einem primären Neurotransmitter, der an der belohnenden und verstärkenden Wirkung missbräuchlicher Drogen beteiligt ist. Darüber hinaus haben wir kürzlich festgestellt, dass Ibudilast die subjektiven Symptome des Opioidentzugs bei opioidabhängigen Menschen während der Entgiftung verringert.

Daher ist das Hauptziel dieser 6- bis 7-wöchigen stationären Studie die Untersuchung der Fähigkeit von MN-166, die verstärkenden, analgetischen, subjektiven, leistungsbezogenen und physiologischen Wirkungen von Oxycodon, einem häufig missbrauchten verschreibungspflichtigen Opioid, dosisabhängig zu verändern. Ein sekundäres Ziel ist es, die Fähigkeit des Medikaments zu überprüfen, Opioid-Entzugssymptome während der anfänglichen stationären Entgiftung zu verringern.

Diese stationäre Studie beinhaltet eine Entgiftung und zwei 18-tägige Studienphasen. Zu Beginn der Studie werden die Teilnehmer mit Morphin ausgeschlichen, bevor Studienphase 1 beginnt, wenn sie randomisiert Placebo oder 50 mg MN-166 BID (po um 0800 und 2000 Uhr) erhalten und dann auf das Medikament umgestellt und stabilisiert werden. Danach absolvieren die Teilnehmer 6 Laborsitzungen über 9-10 Tage.

Anschließend wechseln die Teilnehmer während Phase 2 in den anderen Studienarm (Pbo zu MN-166 oder MN-166 zu Pbo), stabilisieren sich und absolvieren erneut 6 Laborsitzungen. Die Tage 1-10 der Studie beinhalten eine Morphin-Ausschleichen, während jede der beiden darauffolgenden Studienphasen aus einer 7-8-tägigen Medikationsumstellung und einer Stabilisierungsphase besteht, gefolgt von 6 Laborsitzungen über die nächsten 9-10 Tage (3 Probesitzungen). und 3 Auswahlsitzungen). Während der Probesitzungen erhalten die Teilnehmer eine Dosis Oxycodon (0, 15 oder 30 mg/70 kg, PO), die während der Auswahlsitzung am folgenden Tag verfügbar ist. Spätestens 72 Stunden nach der vorherigen Probesitzung wird die zweite Probesitzung abgeschlossen sein, gefolgt von einer Auswahlsitzung am nächsten Tag. Und mindestens 72 Stunden nach der zweiten Probesitzung wird die dritte und letzte Probesitzung abgeschlossen sein, gefolgt von der endgültigen Auswahlsitzung am nächsten Tag. Die analgetischen, subjektiven, leistungsbezogenen und physiologischen Wirkungen von Oxycodon werden gemessen. Während der Auswahlsitzung wird ein Paradigma der Selbstverabreichung von Drogen versus Geld angewendet, und das progressive Verhältnis, das für Drogen und/oder Geld abgeschlossen wird, wird gemessen.

Wir nehmen an, dass MN-166 dosisabhängig die Oxycodon-Selbstverabreichung und positive subjektive Reaktionen verringern wird, während es die analgetischen Wirkungen des Arzneimittels erhöht.

Ein sekundäres zusätzliches Ziel besteht darin, explorative Informationen zu potenziellen Prädiktoren für die Selbstverabreichung von verschreibungspflichtigen Opioiden zu sammeln, einschließlich genetischer Polymorphismen, neurokognitiver Funktionen und Reaktion auf Stress. Es werden Blutproben entnommen, um verschiedene genetische Marker zu messen, von denen angenommen wird, dass sie zu den Wirkungen von Opioiden beitragen (z. B. OPRM1-, OPRD1-, OPRK1-, PENK-, PDYN-, DRD2-, CYP3A4- und CYP2D6-Gene). Die Leistung bei neurokognitiven Aufgaben und die physiologische Reaktion auf den Trier Social Stress Test werden bei allen Teilnehmern bewertet.