Účinky ibudilastu na samoaplikaci oxykodonu u osob užívajících opiáty

Opioidní léky zvyšují aktivaci gliových buněk a následné uvolňování cytokinů. Tyto změny v aktivaci gliových buněk mohou souviset se zneužíváním opioidních drog včetně heroinu a opioidů na předpis. Data podporující tuto hypotézu prokázala, že atenuátory gliových buněk snižují pozitivní odměňovací aspekt opioidů u laboratorních zvířat. Ibudilast (MN-166, dříve AV411) je sloučenina, která inhibuje aktivaci glií a tím inhibuje uvolňování cytokinů. Nedávné preklinické studie ukazují, že zatímco ibudilast zvyšuje analgetické účinky opioidů, snižuje odměňující účinky takových léků. Také se ukázalo, že ibudilast potlačuje morfinem indukované uvolňování dopaminu, primárního neurotransmiteru zapojeného do odměňujících a posilujících účinků zneužívaných drog. Kromě toho jsme nedávno zjistili, že ibudilast snižuje subjektivní symptomy abstinenčních příznaků opioidů u lidí závislých na opioidech během detoxifikace.

Proto je primárním cílem této 6-7týdenní hospitalizační studie prozkoumat schopnost MN-166 v závislosti na dávce měnit posilující, analgetické, subjektivní, výkonnostní a fyziologické účinky oxykodonu, běžně zneužívaného opioidu na předpis. Sekundárním cílem je ověřit schopnost léku snižovat abstinenční příznaky opioidů během počáteční detoxikace na lůžku.

Tato hospitalizační studie zahrnuje detoxifikaci a dvě 18denní fáze studie. Po zahájení studie se účastníkům omezí podávání morfinu před zahájením fáze 1 studie, kdy jsou randomizováni k podávání placeba nebo 50 mg MN-166 BID (po v 8:00 a 20:00), poté se přepnou a stabilizují se na medikaci. Poté účastníci absolvují 6 laboratorních sezení v průběhu 9-10 dnů.

Následně během fáze 2 účastníci přejdou do druhé větve studie (Pbo na MN-166 nebo MN-166 na Pbo), stabilizují se a absolvují znovu 6 laboratorních sezení. Dny 1-10 studie zahrnují snižování dávky morfinu, zatímco každá ze dvou následujících fází studie sestává ze 7-8denní fáze změny medikace a stabilizační fáze, po nichž následuje 6 laboratorních sezení během následujících 9-10 dnů (3 odběry vzorků a 3 výběrová sezení). Během ukázkových sezení účastníci dostanou jednu dávku oxykodonu (0, 15 nebo 30 mg/70 kg, PO), která bude k dispozici během sezení s výběrem následující den. Nejméně 72 hodin po předchozím vzorkování bude dokončeno druhé vzorkové sezení, po kterém bude následovat výběrové sezení další den. A poté, alespoň 72 hodin po druhé ukázkové relaci, bude dokončena třetí a poslední ukázková relace, po níž bude následující den následovat sezení s konečnou volbou. Budou měřeny analgetické, subjektivní, výkonnostní a fyziologické účinky oxykodonu. Během sezení výběru bude použito paradigma samosprávy droga versus peníze a bude měřen progresivní poměr, který je dokončen pro drogu a/nebo peníze.

Předpokládáme, že MN-166 bude v závislosti na dávce snižovat samoaplikaci oxykodonu a pozitivní subjektivní odezvy a zároveň zvyšovat analgetické účinky léku.

Sekundárním dalším cílem je shromáždit průzkumné informace o potenciálních prediktorech samoaplikace opioidů na předpis, včetně genetických polymorfismů, neurokognitivních funkcí a reakce na stres. Budou odebírány vzorky krve pro měření různých genetických markerů, o kterých se předpokládá, že přispívají k účinkům opioidních léků (např. geny OPRM1, OPRD1, OPRK1, PENK, PDYN, DRD2, CYP3A4 a CYP2D6). U všech účastníků bude hodnocen výkon v neurokognitivních úlohách a fyziologická reakce na Trierův sociální zátěžový test.