Effekter av Ibudilast på självadministration av oxikodon hos opioidmissbrukare

Opioidläkemedel ökar gliacellsaktiveringen och därav följande cytokinfrisättning. Dessa förändringar i gliacellsaktiveringen kan vara relaterade till missbruksansvaret för opioidläkemedel inklusive heroin och receptbelagda opioider. Data som stöder denna hypotes har visat att gliacellsdämpare minskar den positiva givande aspekten av opioider hos laboratoriedjur. Ibudilast (MN-166, tidigare AV411) är en förening som hämmar aktiveringen av glia och därigenom hämmar frisättningen av cytokiner. Nyligen genomförda prekliniska studier visar att medan ibudilast ökar de smärtstillande effekterna av opioider, minskar det de givande effekterna av sådana läkemedel. Det har också visat sig att ibudilast undertrycker morfininducerad frisättning av dopamin, en primär signalsubstans som är involverad i de givande och förstärkande effekterna av missbrukade droger. Dessutom fann vi nyligen att ibudilast minskar subjektiva symptom på opioidabstinens hos opioidberoende människor under avgiftning.

Därför är det primära syftet med denna 6-7 veckors slutenvårdsstudie att undersöka förmågan hos MN-166 att dosberoende förändra de förstärkande, smärtstillande, subjektiva, prestationsmässiga och fysiologiska effekterna av oxikodon, en vanligen missbrukad receptbelagd opioid. Ett sekundärt syfte är att verifiera läkemedlets förmåga att minska opioidabstinenssymtom under den initiala slutenvården.

Denna slutenvårdsstudie inkluderar en avgiftning och två 18-dagars studiefaser. Vid start av studien minskas deltagarna med morfin innan studiefas 1 startar, då de randomiseras till placebo eller 50 mg MN-166 två gånger dagligen (po kl. 0800 och 2000 timmar), och sedan byter och stabiliseras på medicineringen. Därefter kommer deltagarna att genomföra 6 laborationer under 9-10 dagar.

Därefter, under Fas 2, kommer deltagarna att gå över till den andra studiearmen (Pbo till MN-166 eller MN-166 till Pbo), stabilisera och genomföra igen 6 laboratoriesessioner. Dag 1-10 av studien inkluderar en morfinavsmalning, medan var och en av de två efterföljande studiefaserna består av en 7-8-dagars medicinbyte och stabiliseringsfas, följt av 6 laboratoriesessioner under de kommande 9-10 dagarna (3 provsessioner och 3 valsessioner). Under provsessionerna kommer deltagarna att få en dos oxikodon (0, 15 eller 30 mg/70 kg, PO) som kommer att vara tillgänglig under valsessionen följande dag. Minst 72 timmar efter föregående provsession kommer den andra provsessionen att slutföras, följt av en valsession nästa dag. Och sedan minst 72 timmar efter den andra provsessionen kommer den tredje och sista provsessionen att slutföras, följt av den sista valsessionen nästa dag. De smärtstillande, subjektiva, prestations- och fysiologiska effekterna av oxikodon kommer att mätas. Under valsessionen kommer ett paradigm för självadministration av drog kontra pengar att användas, och den progressiva kvoten som är klar för drog och/eller pengar kommer att mätas.

Vi antar att MN-166 dosberoende kommer att minska självadministrering av oxikodon och positiva subjektiva svar samtidigt som läkemedlets analgetiska effekter ökar.

Ett sekundärt ytterligare mål är att samla in utforskande information om potentiella prediktorer för självadministration av receptbelagda opioider, inklusive genetiska polymorfismer, neurokognitiv funktion och respons på stress. Blodprover kommer att samlas in för att mäta olika genetiska markörer som antas bidra till opioidläkemedelseffekter (t.ex. OPRM1, OPRD1, OPRK1, PENK, PDYN, DRD2, CYP3A4 och CYP2D6 gener). Prestation på neurokognitiva uppgifter och fysiologiskt svar på Trier Social Stress Test kommer att bedömas hos alla deltagare.