Effecten van Ibudilast op Oxycodon Zelftoediening bij opioïde misbruikers

Opioïde geneesmiddelen verhogen de activering van gliacellen en de daaruit voortvloeiende afgifte van cytokine. Deze veranderingen in de activering van gliacellen kunnen verband houden met de mogelijkheid tot misbruik van opioïde geneesmiddelen, waaronder heroïne en voorgeschreven opioïden. Gegevens die deze hypothese ondersteunen, hebben aangetoond dat verzwakkers van gliacellen het positieve belonende aspect van opioïden bij proefdieren verminderen. Ibudilast (MN-166, voorheen AV411) is een verbinding die de activering van glia remt en daardoor de afgifte van cytokines remt. Recente preklinische studies tonen aan dat hoewel ibudilast de analgetische effecten van opioïden verhoogt, het de lonende effecten van dergelijke geneesmiddelen vermindert. Er is ook aangetoond dat ibudilast de door morfine geïnduceerde afgifte van dopamine onderdrukt, een primaire neurotransmitter die betrokken is bij de belonende en versterkende effecten van misbruikte drugs. Bovendien hebben we onlangs ontdekt dat ibudilast de subjectieve symptomen van opioïdontwenning bij opioïdafhankelijke mensen tijdens ontgifting vermindert.

Daarom is het primaire doel van deze klinische studie van 6-7 weken om het vermogen van MN-166 te onderzoeken om dosisafhankelijk de versterkende, analgetische, subjectieve, prestatie- en fysiologische effecten van oxycodon, een vaak misbruikt voorgeschreven opioïde, te veranderen. Een secundair doel is na te gaan of het geneesmiddel in staat is om de ontwenningsverschijnselen van opioïden te verminderen tijdens de initiële detoxificatie van de patiënt.

Deze intramurale studie omvat een ontgifting en twee studiefasen van 18 dagen. Bij aanvang van de studie worden de deelnemers afgebouwd met morfine voordat studiefase 1 begint, wanneer ze gerandomiseerd worden om placebo of 50 mg MN-166 tweemaal daags (po om 08:00 en 20:00 uur) te krijgen, en vervolgens overschakelen en stabiliseren op de medicatie. Daarna voltooien de deelnemers 6 laboratoriumsessies gedurende 9-10 dagen.

Vervolgens, tijdens fase 2, zullen de deelnemers overstappen naar de andere studiearm (Pbo naar MN-166 of MN-166 naar Pbo), stabiliseren en opnieuw 6 laboratoriumsessies voltooien. Dag 1-10 van het onderzoek omvatten een morfineafbouw, terwijl elk van de twee volgende studiefasen bestaat uit een 7-8-daagse medicatiewisseling en stabilisatiefase, gevolgd door 6 laboratoriumsessies gedurende de volgende 9-10 dagen (3 voorbeeldsessies en 3 keuzesessies). Tijdens proefsessies krijgen deelnemers één dosis oxycodon (0, 15 of 30 mg/70 kg, PO) die de volgende dag beschikbaar is tijdens de keuzesessie. Minimaal 72 uur na de vorige proefsessie wordt de tweede proefsessie afgerond, gevolgd door een keuzesessie de volgende dag. En dan wordt minimaal 72 uur na de tweede proefsessie de derde en laatste proefsessie afgerond, gevolgd door de laatste keuzesessie de volgende dag. De analgetische, subjectieve, prestatie- en fysiologische effecten van oxycodon zullen worden gemeten. Tijdens de keuzesessie zal een paradigma van zelftoediening van drugs versus geld worden gebruikt en zal de progressieve ratio die wordt voltooid voor drugs en/of geld worden gemeten.

We veronderstellen dat MN-166 dosisafhankelijk de zelftoediening van oxycodon en positieve subjectieve reacties zal verminderen, terwijl de analgetische effecten van het medicijn toenemen.

Een secundaire aanvullende doelstelling is het verzamelen van verkennende informatie over mogelijke voorspellers van zelftoediening van voorgeschreven opioïden, waaronder genetische polymorfismen, neurocognitief functioneren en reactie op stress. Er zullen bloedmonsters worden verzameld om verschillende genetische markers te meten waarvan wordt verondersteld dat ze bijdragen aan de effecten van opioïde geneesmiddelen (bijv. OPRM1-, OPRD1-, OPRK1-, PENK-, PDYN-, DRD2-, CYP3A4- en CYP2D6-genen). Prestaties op neurocognitieve taken en fysiologische respons op de Trier Social Stress Test zullen bij alle deelnemers worden beoordeeld.