Ibudilastin vaikutukset oksikodonin itseantoon opioidien väärinkäyttäjillä

Opioidilääkkeet lisäävät gliasolujen aktivaatiota ja sen seurauksena sytokiinien vapautumista. Nämä muutokset gliasolujen aktivaatiossa voivat liittyä opioidilääkkeiden, mukaan lukien heroiinin ja reseptiopioidien, väärinkäyttövastuuseen. Tätä hypoteesia tukevat tiedot ovat osoittaneet, että gliasolujen vaimentajat vähentävät opioidien positiivista palkitsevaa puolia koe-eläimissä. Ibudilasti (MN-166, entinen AV411) on yhdiste, joka estää gliasolujen aktivoitumista ja siten sytokiinien vapautumista. Viimeaikaiset prekliiniset tutkimukset osoittavat, että vaikka ibudilasti lisää opioidien kipua lievittävää vaikutusta, se vähentää tällaisten lääkkeiden palkitsevia vaikutuksia. On myös osoitettu, että ibudilasti estää morfiinin aiheuttamaa dopamiinin vapautumista, joka on ensisijainen välittäjäaine, joka osallistuu väärinkäytettyjen huumeiden palkitseviin ja vahvistaviin vaikutuksiin. Lisäksi havaitsimme äskettäin, että ibudilasti vähentää opioidiriippuvaisten ihmisten subjektiivisia opioidivieroitusoireita vieroitushoidon aikana.

Siksi tämän 6–7 viikkoa kestävän potilastutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia MN-166:n kykyä muuttaa annoksesta riippuvaisesti oksikodonin, yleisesti väärinkäytetyn reseptiopioidin, vahvistavia, kipua lievittäviä, subjektiivisia, suorituskykyä ja fysiologisia vaikutuksia. Toissijaisena tavoitteena on varmistaa lääkkeen kyky vähentää opioidien vieroitusoireita ensimmäisen potilasvieroitushoidon aikana.

Tämä laitostutkimus sisältää vieroitushoidon ja kaksi 18 päivän tutkimusvaihetta. Tutkimuksen aloittamisen yhteydessä osallistujia pienennetään morfiinilla ennen tutkimusvaiheen 1 alkua, jolloin heidät satunnaistetaan saamaan lumelääkettä tai 50 mg MN-166:ta kahdesti vuorokaudessa (po klo 0800 ja 2000 tuntia), minkä jälkeen heidät vaihdetaan ja lääke vakiinnutetaan. Sen jälkeen osallistujat suorittavat 6 laboratorioistuntoa 9-10 päivän aikana.

Tämän jälkeen vaiheen 2 aikana osallistujat siirtyvät toiseen tutkimusryhmään (Pbo:sta MN-166:een tai MN-166:sta Pbo:hun), stabiloituvat ja suorittavat uudelleen 6 laboratorioistuntoa. Tutkimuspäivät 1-10 sisältävät morfiinin kapenemisen, kun taas kaksi seuraavaa tutkimusvaihetta koostuvat 7-8 päivän lääkityksen vaihdosta ja stabilointivaiheesta, jota seuraa 6 laboratoriokertaa seuraavien 9-10 päivän aikana (3 näyteistuntoa ja 3 valintaistuntoa). Näytteenottoistuntojen aikana osallistujat saavat yhden annoksen oksikodonia (0, 15 tai 30 mg/70 kg, PO), joka on saatavilla seuraavan päivän valintaistunnon aikana. Vähintään 72 tuntia edellisen näyteistunnon jälkeen suoritetaan toinen näyteistunto, jota seuraa valintaistunto seuraavana päivänä. Ja sitten vähintään 72 tuntia toisen näyteistunnon jälkeen kolmas ja viimeinen näyteistunto suoritetaan, ja sitä seuraa lopullinen valintaistunto seuraavana päivänä. Oksikodonin kipua lievittävä, subjektiivinen, suorituskyky ja fysiologinen vaikutus mitataan. Valintaistunnon aikana käytetään huume vs. raha -itseannostelun paradigmaa ja mitataan lääkkeelle ja/tai rahalle täytettyä progressiivista suhdetta.

Oletamme, että MN-166 vähentää annosriippuvaisesti oksikodonin itseantoa ja positiivisia subjektiivisia vasteita samalla, kun se lisää lääkkeen analgeettisia vaikutuksia.

Toissijainen lisätavoite on kerätä tutkimustietoa reseptiopioidien itseannostelun mahdollisista ennustajista, mukaan lukien geneettiset polymorfismit, neurokognitiivinen toiminta ja vastaus stressiin. Verinäytteitä kerätään erilaisten geneettisten merkkiaineiden mittaamiseksi, joiden oletetaan vaikuttavan opioidilääkkeiden vaikutuksiin (esim. OPRM1-, OPRD1-, OPRK1-, PENK-, PDYN-, DRD2-, CYP3A4- ja CYP2D6-geenit). Kaikkien osallistujien suorituskykyä neurokognitiivisissa tehtävissä ja fysiologisia vasteita Trierin sosiaaliseen stressitestiin arvioidaan.