Effekter av Ibudilast på selvadministrering av oksykodon hos opioidmisbrukere

Opioidmedisiner øker gliacelleaktiveringen og påfølgende cytokinfrigjøring. Disse endringene i gliacelleaktivering kan være relatert til misbruksansvaret til opioidmedisiner inkludert heroin og reseptbelagte opioider. Data som støtter denne hypotesen har vist at gliacelle-attenuatorer reduserer det positive givende aspektet av opioider hos laboratoriedyr. Ibudilast (MN-166, tidligere AV411) er en forbindelse som hemmer aktiveringen av glia og dermed hemmer frigjøringen av cytokiner. Nyere prekliniske studier viser at mens ibudilast øker de smertestillende effektene av opioider, reduserer det de givende effektene av slike legemidler. Det har også blitt vist at ibudilast undertrykker morfinindusert frigjøring av dopamin, en primær nevrotransmitter involvert i de givende og forsterkende effektene av misbrukte stoffer. I tillegg fant vi nylig at ibudilast reduserer subjektive symptomer på opioidabstinens hos opioidavhengige mennesker under avgiftning.

Derfor er hovedmålet med denne 6-7 ukers døgnstudien å undersøke evnen til MN-166 til å doseavhengig endre de forsterkende, smertestillende, subjektive, ytelses- og fysiologiske effektene av oksykodon, et reseptbelagt opioid som ofte brukes. Et sekundært mål er å verifisere stoffets evne til å redusere opioidabstinenssymptomer under den første døgnavgiften.

Denne innlagte studien inkluderer en avgiftning og to 18-dagers studiefaser. Ved studiestart trappes deltakerne ned med morfin før studiefase 1 starter, når de randomiseres til å motta placebo eller 50 mg MN-166 BID (po kl. 0800 og 2000 timer), og deretter byttes og stabiliseres på medisinen. Deretter vil deltakerne gjennomføre 6 laboratorieøkter over 9-10 dager.

Deretter, i løpet av fase 2, vil deltakerne gå over til den andre studiearmen (Pbo til MN-166 eller MN-166 til Pbo), stabilisere og gjennomføre igjen 6 laboratorieøkter. Dagene 1-10 av studien inkluderer en morfinnedtrapping, mens hver av de to påfølgende studiefasene består av en 7-8-dagers medisinbytte og stabiliseringsfase, etterfulgt av 6 laboratorieøkter i løpet av de neste 9-10 dagene (3 prøveøkter og 3 valgøkter). Under prøveøktene vil deltakerne motta én dose oksykodon (0, 15 eller 30 mg/70 kg, PO) som vil være tilgjengelig under valgøkten neste dag. Minst 72 timer etter forrige prøveøkt vil den andre prøveøkten bli fullført, etterfulgt av en valgøkt neste dag. Og så minst 72 timer etter den andre prøveøkten, vil den tredje og siste prøveøkten være fullført, etterfulgt av den siste valgøkten neste dag. De smertestillende, subjektive, ytelses- og fysiologiske effektene av oksykodon vil bli målt. Under valgsesjonen vil et paradigme for selvadministrasjon av narkotika versus penger bli brukt, og det progressive forholdet som er fullført for narkotika og/eller penger vil bli målt.

Vi antar at MN-166 doseavhengig vil redusere selvadministrering av oksykodon og positive subjektive svar samtidig som den øker de smertestillende effektene av stoffet.

Et sekundært tilleggsmål er å samle utforskende informasjon om potensielle prediktorer for reseptbelagte opioid-selvadministrasjon, inkludert genetiske polymorfismer, nevrokognitiv funksjon og respons på stress. Blodprøver vil bli samlet inn for å måle ulike genetiske markører som antas å bidra til opioide medikamenteffekter (f.eks. OPRM1, OPRD1, OPRK1, PENK, PDYN, DRD2, CYP3A4 og CYP2D6 gener). Ytelse på nevrokognitive oppgaver og fysiologisk respons på Trier Social Stress Test vil bli vurdert hos alle deltakere.