Efeitos do Ibudilast na autoadministração de oxicodona em usuários de opioides

Os medicamentos opioides aumentam a ativação das células gliais e consequente liberação de citocinas. Essas alterações na ativação das células gliais podem estar relacionadas ao risco de abuso de drogas opióides, incluindo heroína e opióides prescritos. Os dados que sustentam essa hipótese demonstraram que os atenuadores das células gliais diminuem o aspecto recompensador positivo dos opioides em animais de laboratório. Ibudilast (MN-166, anteriormente AV411) é um composto que inibe a ativação da glia e, assim, inibe a liberação de citocinas. Estudos pré-clínicos recentes demonstram que, embora o ibudilast aumente os efeitos analgésicos dos opioides, ele diminui os efeitos recompensadores desses medicamentos. Também foi demonstrado que o ibudilast suprime a liberação de dopamina induzida pela morfina, um neurotransmissor primário envolvido nos efeitos de recompensa e reforço de drogas de abuso. Além disso, descobrimos recentemente que o ibudilast diminui os sintomas subjetivos de abstinência de opioides em humanos dependentes de opioides durante a desintoxicação.

Portanto, o objetivo principal deste estudo de internação de 6 a 7 semanas é investigar a capacidade do MN-166 de alterar, de forma dependente da dose, os efeitos de reforço, analgésicos, subjetivos, de desempenho e fisiológicos da oxicodona, um opioide prescrito comumente abusado. Um objetivo secundário é verificar a capacidade da droga em diminuir os sintomas de abstinência de opioides durante a desintoxicação inicial do paciente internado.

Este estudo de internação inclui uma desintoxicação e duas fases de estudo de 18 dias. Após o início do estudo, os participantes recebem morfina antes do início da fase 1 do estudo, quando são randomizados para receber placebo ou 50 mg de MN-166 BID (po às 08:00 e 20:00 h) e, em seguida, trocados e estabilizados com a medicação. Depois disso, os participantes completarão 6 sessões de laboratório durante 9 a 10 dias.

Posteriormente, durante a Fase 2, os participantes passarão para o outro braço do estudo (Pbo para MN-166 ou MN-166 para Pbo), estabilizarão e completarão novamente 6 sessões de laboratório. Os dias 1 a 10 do estudo incluem uma redução gradual da morfina, enquanto cada uma das duas fases subsequentes do estudo consiste em uma fase de troca e estabilização de medicação de 7 a 8 dias, seguida por 6 sessões de laboratório nos próximos 9 a 10 dias (3 sessões de amostra e 3 sessões de escolha). Durante as sessões de amostra, os participantes receberão uma dose de oxicodona (0, 15 ou 30 mg/70 kg, PO) que estará disponível na sessão de escolha do dia seguinte. Pelo menos 72 horas após a sessão de amostra anterior, a segunda sessão de amostra será concluída, seguida de uma sessão de escolha no dia seguinte. E então, pelo menos 72 horas após a segunda sessão de amostra, a terceira e última sessão de amostra será concluída, seguida pela sessão de escolha final no dia seguinte. Os efeitos analgésicos, subjetivos, de desempenho e fisiológicos da oxicodona serão medidos. Durante a sessão de escolha, um paradigma de autoadministração de drogas versus dinheiro será empregado, e a proporção progressiva que é concluída para drogas e/ou dinheiro será medida.

Nossa hipótese é que o MN-166 diminuirá de forma dependente da dose a autoadministração de oxicodona e as respostas subjetivas positivas, ao mesmo tempo em que aumentará os efeitos analgésicos da droga.

Um objetivo adicional secundário é coletar informações exploratórias sobre possíveis preditores de autoadministração de opioides prescritos, incluindo polimorfismos genéticos, funcionamento neurocognitivo e resposta ao estresse. Amostras de sangue serão coletadas para medir vários marcadores genéticos que supostamente contribuem para os efeitos das drogas opióides (por exemplo, genes OPRM1, OPRD1, OPRK1, PENK, PDYN, DRD2, CYP3A4 e CYP2D6). O desempenho em tarefas neurocognitivas e resposta fisiológica ao Trier Social Stress Test será avaliado em todos os participantes.