Effekter af Ibudilast på selvadministration af oxycodon hos opioidmisbrugere

Opioide lægemidler øger gliacelleaktiveringen og deraf følgende cytokinfrigivelse. Disse ændringer i gliacelleaktivering kan være relateret til misbrugsansvaret for opioider, herunder heroin og receptpligtige opioider. Data, der understøtter denne hypotese, har vist, at glialcelledæmpere mindsker det positive givende aspekt af opioider i laboratoriedyr. Ibudilast (MN-166, tidligere AV411) er en forbindelse, der hæmmer aktiveringen af ​​glia og derved hæmmer frigivelsen af ​​cytokiner. Nylige prækliniske undersøgelser viser, at mens ibudilast øger de smertestillende virkninger af opioider, mindsker det de givende virkninger af sådanne lægemidler. Det er også blevet vist, at ibudilast undertrykker morfin-induceret frigivelse af dopamin, en primær neurotransmitter involveret i de givende og forstærkende virkninger af misbrugte stoffer. Derudover har vi for nylig fundet, at ibudilast mindsker subjektive symptomer på opioidabstinenser hos opioidafhængige mennesker under afgiftning.

Derfor er det primære formål med denne 6-7 ugers indlæggelsesundersøgelse at undersøge MN-166's evne til dosisafhængigt at ændre de forstærkende, analgetiske, subjektive, ydeevne og fysiologiske virkninger af oxycodon, et almindeligt misbrugt receptpligtigt opioid. Et sekundært mål er at verificere lægemidlets evne til at mindske opioidabstinenssymptomer under den indledende indlæggelsesafgiftning.

Denne indlæggelsesundersøgelse omfatter en afgiftnings- og to 18-dages undersøgelsesfaser. Ved studiestart nedtrappes deltagerne med morfin før studiefase 1 starter, når de randomiseres til at modtage placebo eller 50 mg MN-166 BID (po kl. 0800 og 2000 timer), og derefter skiftes og stabiliseres på medicinen. Derefter vil deltagerne gennemføre 6 laboratoriesessioner over 9-10 dage.

Efterfølgende vil deltagerne under fase 2 gå over til den anden undersøgelsesarm (Pbo til MN-166 eller MN-166 til Pbo), stabilisere sig og gennemføre igen 6 laboratoriesessioner. Dage 1-10 af undersøgelsen inkluderer en morfinnedtrapning, mens hver af de to efterfølgende undersøgelsesfaser består af en 7-8-dages medicinskifte og stabiliseringsfase efterfulgt af 6 laboratoriesessioner over de næste 9-10 dage (3 prøvesessioner og 3 valgsessioner). Under prøvesessioner vil deltagerne modtage en dosis oxycodon (0, 15 eller 30 mg/70 kg, PO), som vil være tilgængelig under valgsessionen den følgende dag. Mindst 72 timer efter den forrige prøvesession vil den anden prøvesession blive afsluttet, efterfulgt af en valgsession den næste dag. Og derefter mindst 72 timer efter den anden prøvesession vil den tredje og sidste prøvesession blive afsluttet, efterfulgt af den sidste valgsession næste dag. De analgetiske, subjektive, ydeevne og fysiologiske virkninger af oxycodon vil blive målt. Under valgsessionen vil et lægemiddel versus penge selvadministration paradigme blive anvendt, og det progressive forhold, der er afsluttet for stof og/eller penge, vil blive målt.

Vi antager, at MN-166 dosisafhængigt vil reducere oxycodon-selvadministration og positive subjektive reaktioner, samtidig med at lægemidlets analgetiske virkninger øges.

Et sekundært yderligere mål er at indsamle undersøgende information om potentielle forudsigelser for selvadministration af receptpligtige opioidtyper, herunder genetiske polymorfier, neurokognitiv funktion og respons på stress. Blodprøver vil blive indsamlet for at måle forskellige genetiske markører, der antages at bidrage til opioide lægemiddeleffekter (f.eks. OPRM1, OPRD1, OPRK1, PENK, PDYN, DRD2, CYP3A4 og CYP2D6 gener). Præstation på neurokognitive opgaver og fysiologisk respons på Trier Social Stress Test vil blive vurderet hos alle deltagere.