Az ibudilast hatásai az oxikodon önbeadására opioidokkal visszaélőknél

Az opioid gyógyszerek fokozzák a gliasejtek aktivációját és ennek következtében a citokin felszabadulását. A gliasejtek aktivációjában bekövetkezett változások összefüggésben lehetnek az opioid kábítószerekkel, köztük a heroinnal és a vényköteles opioidokkal való visszaélés kockázatával. Ezt a hipotézist alátámasztó adatok azt mutatják, hogy a gliasejtek csillapítói csökkentik az opioidok pozitív jutalmazó hatását laboratóriumi állatokban. Az ibudilast (MN-166, korábban AV411) egy olyan vegyület, amely gátolja a glia aktivációját, és ezáltal gátolja a citokinek felszabadulását. A közelmúltban végzett preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy míg az ibudilast fokozza az opioidok fájdalomcsillapító hatását, addig csökkenti az ilyen gyógyszerek kifizetődő hatását. Azt is kimutatták, hogy az ibudilaszt elnyomja a morfin által kiváltott dopamin felszabadulását, amely egy elsődleges neurotranszmitter, amely részt vesz a visszaélt kábítószerek jutalmazó és megerősítő hatásaiban. Ezenkívül nemrégiben azt találtuk, hogy az ibudilast csökkenti az opioid-megvonás szubjektív tüneteit opioidfüggő emberekben a méregtelenítés során.

Ezért ennek a 6-7 hetes fekvőbeteg-vizsgálatnak az elsődleges célja az MN-166 azon képességének vizsgálata, hogy dózisfüggően megváltoztatja az oxikodon, egy gyakran visszaélt vényköteles opioid erősítő, fájdalomcsillapító, szubjektív, teljesítmény- és élettani hatásait. Másodlagos cél annak igazolása, hogy a gyógyszer képes-e csökkenteni az opioid elvonási tüneteket a kezdeti fekvőbeteg méregtelenítés során.

Ez a fekvőbeteg-vizsgálat tartalmaz egy méregtelenítést és két 18 napos vizsgálati fázist. A vizsgálat megkezdésekor a résztvevőket morfinnal csökkentik az 1. vizsgálati fázis megkezdése előtt, amikor véletlenszerűen placebót vagy 50 mg MN-166-ot BID kapnak (po 0800 és 2000 óránál), majd átállítják és stabilizálják a gyógyszert. Ezt követően a résztvevők 6 laboratóriumi munkamenetet végeznek el 9-10 napon keresztül.

Ezt követően a 2. fázis során a résztvevők átállnak a másik vizsgálati ágra (Pbo az MN-166-ra vagy az MN-166 a Pbo-ra), stabilizálódnak, és ismét 6 laboratóriumi munkamenetet hajtanak végre. A vizsgálat 1-10. napjai tartalmazzák a morfium adagolását, míg a két további vizsgálati fázis mindegyike 7-8 napos gyógyszerváltásból és stabilizációs fázisból, majd 6 laboratóriumi ülésből áll a következő 9-10 napon (3 mintavétel). és 3 választható ülés). A mintavételek során a résztvevők egy adag oxikodont kapnak (0, 15 vagy 30 mg/70 kg, PO), amely a következő napon elérhető lesz a kiválasztási ülés során. Az előző mintamenet után legalább 72 órával a második mintamenet befejeződik, majd a következő napon egy választási munkamenet következik. És legalább 72 órával a második mintamenet után a harmadik és egyben utolsó mintamenet is befejeződik, amelyet másnap a végső választási munkamenet követ. Mérni fogják az oxikodon fájdalomcsillapító, szubjektív, teljesítmény- és élettani hatásait. A választás során a drog kontra pénz önbeadás paradigmát alkalmazzuk, és mérjük a gyógyszerre és/vagy pénzre teljesített progresszív arányt.

Feltételezzük, hogy az MN-166 dózisfüggően csökkenti az oxikodon önbeadását és a pozitív szubjektív válaszokat, miközben növeli a gyógyszer fájdalomcsillapító hatását.

Másodlagos további cél az, hogy feltáró információkat gyűjtsenek a vényköteles opioid önadagolás lehetséges előrejelzőiről, beleértve a genetikai polimorfizmusokat, a neurokognitív működést és a stresszre adott válaszokat. Vérmintákat gyűjtenek a különféle genetikai markerek mérésére, amelyek feltételezhetően hozzájárulnak az opioid kábítószer-hatásokhoz (például OPRM1, OPRD1, OPRK1, PENK, PDYN, DRD2, CYP3A4 és CYP2D6 gének). Minden résztvevő értékelni fogja a neurokognitív feladatok teljesítését és a trieri szociális stressztesztre adott fiziológiai reakciókat.