Wpływ ibudilastu na samopodawanie oksykodonu u osób nadużywających opioidów

Leki opioidowe zwiększają aktywację komórek glejowych iw konsekwencji uwalnianie cytokin. Te zmiany w aktywacji komórek glejowych mogą być związane z odpowiedzialnością za nadużywanie leków opioidowych, w tym heroiny i opioidów na receptę. Dane potwierdzające tę hipotezę wykazały, że atenuatory komórek glejowych zmniejszają pozytywny aspekt nagrody opioidów u zwierząt laboratoryjnych. Ibudilast (MN-166, dawniej AV411) to związek, który hamuje aktywację gleju, a tym samym hamuje uwalnianie cytokin. Ostatnie badania przedkliniczne wykazały, że podczas gdy ibudilast zwiększa przeciwbólowe działanie opioidów, zmniejsza satysfakcjonujące działanie takich leków. Wykazano również, że ibudilast hamuje wywołane morfiną uwalnianie dopaminy, głównego neuroprzekaźnika zaangażowanego w nagradzające i wzmacniające działanie nadużywanych leków. Ponadto niedawno odkryliśmy, że ibudilast zmniejsza subiektywne objawy odstawienia opioidów u ludzi uzależnionych od opioidów podczas detoksykacji.

Dlatego głównym celem tego 6-7-tygodniowego badania szpitalnego jest zbadanie zdolności MN-166 do zależnej od dawki zmiany wzmacniającego, przeciwbólowego, subiektywnego, wydajnościowego i fizjologicznego działania oksykodonu, powszechnie nadużywanego opioidu na receptę. Celem drugorzędnym jest weryfikacja zdolności leku do zmniejszania objawów odstawiennych opioidów podczas wstępnej detoksykacji szpitalnej.

To badanie szpitalne obejmuje detoksykację i dwie 18-dniowe fazy badania. Po rozpoczęciu badania, uczestnikom zmniejsza się dawkę morfiny przed rozpoczęciem fazy badania 1, kiedy są losowo przydzielani do grupy otrzymującej placebo lub 50 mg MN-166 dwa razy na dobę (po godzinie 08:00 i 20:00), a następnie przestawia się i stabilizuje lek. Następnie uczestnicy ukończą 6 sesji laboratoryjnych w ciągu 9-10 dni.

Następnie, podczas Fazy 2, uczestnicy przejdą do drugiego ramienia badania (Pbo do MN-166 lub MN-166 do Pbo), ustabilizują się i ponownie ukończą 6 sesji laboratoryjnych. Dni 1-10 badania obejmują zmniejszenie dawki morfiny, podczas gdy każda z dwóch kolejnych faz badania składa się z 7-8-dniowej zmiany leku i fazy stabilizacji, po której następuje 6 sesji laboratoryjnych w ciągu następnych 9-10 dni (3 sesje pobierania próbek i 3 sesje do wyboru). Podczas sesji próbnych uczestnicy otrzymają jedną dawkę oksykodonu (0, 15 lub 30 mg/70 kg, doustnie), która będzie dostępna podczas wybranej sesji następnego dnia. Co najmniej 72 godziny po poprzedniej sesji pobierania próbek zostanie zakończona druga sesja pobierania próbek, po której nastąpi sesja wyboru następnego dnia. A następnie, co najmniej 72 godziny po drugiej sesji pobierania próbek, trzecia i ostatnia sesja pobierania próbek zostanie zakończona, a następnego dnia nastąpi sesja ostatecznego wyboru. Zmierzone zostaną przeciwbólowe, subiektywne, wydajnościowe i fizjologiczne efekty działania oksykodonu. Podczas sesji wyboru zastosowany zostanie paradygmat samopodawania leku w porównaniu z pieniędzmi i zmierzony zostanie progresywny stosunek, który został osiągnięty w przypadku leku i/lub pieniędzy.

Stawiamy hipotezę, że MN-166 w sposób zależny od dawki zmniejszy samopodawanie oksykodonu i pozytywne subiektywne odpowiedzi, jednocześnie zwiększając przeciwbólowe działanie leku.

Dodatkowym celem dodatkowym jest zebranie informacji eksploracyjnych na temat potencjalnych predyktorów samodzielnego podawania opioidów na receptę, w tym polimorfizmów genetycznych, funkcjonowania neurokognitywnego i reakcji na stres. Zostaną pobrane próbki krwi w celu zmierzenia różnych markerów genetycznych, które przypuszczalnie przyczyniają się do działania leków opioidowych (np. geny OPRM1, OPRD1, OPRK1, PENK, PDYN, DRD2, CYP3A4 i CYP2D6). U wszystkich uczestników oceniane będą wyniki w zadaniach neurokognitywnych i reakcja fizjologiczna na test stresu społecznego Trier.