Tasquinimod 治疗肝细胞癌、卵巢癌、肾细胞癌和胃癌患者的研究
使用 Tasquinimod 治疗晚期或转移性肝细胞癌、卵巢癌、肾细胞癌和胃癌患者的多中心、开放标签、早期停止设计、概念验证研究
研究概览
详细说明
这是一项早期停止设计、II 期、开放标签、探索性概念验证研究，旨在评估 tasquinimod 在四个独立的不同肿瘤类型患者队列（肝细胞癌、卵巢癌、肾细胞癌或胃癌患者，每个患者均有进展标准疗法后的疾病）。 患者最初接受 0.5 mg/天的他喹莫德剂量，至少 2 周后增加至 1 mg/天，除非存在任何个体患者安全性和耐受性问题。 治疗期一直持续到患者疾病进展、失访、退出或死亡。 在治疗期间，肝细胞癌、卵巢癌和肾细胞癌队列的初始研究访视时间为第 2、4 和 8 周（± 2 天），而胃癌队列，以便进行仔细的安全监测并便于确定个体耐受剂量。 第 8 周后，当大多数患者应该达到他们的耐受剂量时，就诊频率降低如下：肝细胞癌、卵巢癌和肾细胞癌队列在第 16 周和第 24 周（± 2 天）；胃癌队列在第 12、18 和 24 周（± 2 天）。 此后对所有队列每 8 周（± 2 天）进行一次访问。 研究治疗结束/退出 (EoST/WD) 访问将在最后一次研究治疗剂量后至少 14 天和/或开始任何替代抗肿瘤治疗之前进行。 在疾病进展前停止研究治疗的患者每 8 周接受一次肿瘤成像随访，直至疾病进展。 随后在 EoST/WD 访视后每 3 个月对每位患者进行一次生存随访（通过访视或电话），直至死亡、失访或撤回知情同意，或直至所有幸存患者均已随访至 at在他们最后一次接受研究治疗后至少 9 个月。
在四种不同肿瘤类型的每组患者中独立评估了他喹莫德的临床活性。 数据截至以下研究截止日期：
- 肝细胞癌队列：2014 年 12 月 3 日（疗效数据）； 2016 年 4 月 11 日（安全数据）。
- 卵巢癌队列：2013 年 11 月 27 日（疗效数据）； 2015 年 10 月 5 日（安全数据）。
- 肾细胞癌队列：2013 年 12 月 4 日。
- 胃癌队列：2013 年 9 月 27 日。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Ontario
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Hamilton、Ontario、加拿大、L8V 5C2
- Juravinski Cancer Centre, 699 Concession St
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London、Ontario、加拿大、N6A 4L6
- London Health Sciences Center, 790 Commissoners Road East
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Toronto、Ontario、加拿大、M4N 3M5
- Sunnybrook, 2075 Bayview Avenue, Suite T2049
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
- Princess Margaret, 610 University Avenue
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Edegem、比利时、2650
- Antwerp University Hospital, Wilrijkstraat 10
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Gent、比利时、9000
- Ghent University Hospital, 1K12 IE, De Pintelaan 185
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Leuven、比利时、3000
- Leuven cancer institute (LKI), Herestraat
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Clichy、法国、92110
- Hospital Beaujon, 100 Blvd du Général Leclerc
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Lille cedex、法国、59020
- Centre Oscar Lambret, 3 rue Frédéric Combemale
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Lyon、法国、69008
- Bureau d'Etudes Cliniques du Centre Léon Bérard, 28, rue Laennec
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Paris、法国、75012
- Hospital Saint-Antoine, 184 rue du Faubourg St Antoine
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Paris、法国、75015
- Hopital Europeen Georges-Pompidou, AP-HP, 20 Rue Leblanc
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Rennes cedex、法国、35042
- Centre Eugene Marquis, Avenue bataille Flandres Dunkerque
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Saint Herblain、法国、44805
- Centre René Gauducheau, Boulevard Jacques Monod
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Villejuif、法国、94805
- Institute Gustave-Roussy, 114 rue Edouard Vaillant
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Glasgow、英国、G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre, 1053 Great Western Road
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Leicester、英国、LE5 4PW
- Leicester General Hospital, Gwndolen Road
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London、英国、SM2 5PT
- The Royal Marsden Hospital, Downs Rd, Sutton
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Manchester、英国、M20 4BX
- The Christie Hospital, Wilmslow Road, Withington
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Newcastle-upon-Tyne、英国、NE7 7DN
- Freeman Hospital, Freeman Road, High Heaton
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Southampton、英国、SO16 6YD
- Southampton General Hospital, Tremona Road, Shirley
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Barcelona、西班牙、08003
- Hospital del mar, Paseo Maritimo 25-29
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Madrid、西班牙、28007
- Hospital Gregorio Marañon, Dr. Esquerdo, 44-46
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Madrid、西班牙、28034
- MD Anderson Cancer Centre, Ctra. Colmenar Viejo Km. 9 100,
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准——所有患者：
- 能够并愿意提供书面知情同意书并遵守研究方案和程序。
- 年龄≥18岁。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1。
- 研究者认为预期寿命大于 3 个月。
- 先前癌症治疗期间或之后的疾病进展。
- 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准 (v1.1) 可测量的疾病。
从之前的癌症治疗到首次服用他喹莫德必须经过以下时间：
- 距之前使用小分子抑制剂（包括任何酪氨酸激酶抑制剂）的全身靶向治疗至少 2 周。
- 自最后一次系统性抗癌治疗后至少 4 周，靶向治疗除外，包括细胞毒性药物、单克隆抗体治疗、免疫治疗和既往放疗。
- 自先前的激素治疗后至少 1 周。
- 自先前的干扰素治疗后至少 3 个月。
- 从任何先前治疗恶性肿瘤的效果（不包括脱发）恢复到 1 级。
- 自任何大手术或开放式活检后至少 4 周，且自首次研究治疗前的核心活检后至少 7 天。
足够的肾功能：
- 肌酐≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍或使用 Cockcroft Gault 公式计算的肌酐清除率 (CrCl) ≥60 mL/min，或 CrCl ≥60 mL/min。
足够的肝功能：
- 卵巢癌、肾细胞癌和胃癌的血清胆红素≤1.5 mg/dL（≤25 μmol/L），肝细胞癌队列的血清胆红素≤3 mg/dL（≤50 μmol/L）。
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤2.5 x ULN（如果存在肝脏病变，即肝细胞癌队列中存在肝转移或肝脏原发性肿瘤，则≤5 x ULN）。
足够的骨髓功能：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 10^9/L。
- 血小板≥50 x 10^9/L。
- 血红蛋白≥90克/升。
- 充分的凝血试验：国际标准化比值 (INR) ≤1.5 x ULN。
- 能吞服胶囊。
- 对于有生育能力的女性，必须在首次给予研究治疗药物之前记录妊娠试验阴性。
- 对于非绝经后（闭经 12 个月）或手术绝育（没有卵巢和/或子宫）的女性：同意使用适当的避孕方法（例如 激素植入物、复方口服避孕药、输精管结扎术），在治疗期间和最后一次研究治疗剂量后至少 3 个月。
对于男性：同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 3 个月内使用屏障避孕法。
纳入标准 - 肝细胞癌队列：
- 经组织学证实和记录的肝细胞癌（不包括纤维板层癌）。
- 巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) C 期或 BCLC B 期不适合局部治疗或局部治疗难治。
- 肝脏质量至少 2 厘米，在三相计算机断层扫描 (CT) 扫描或含钆磁共振成像 (MRI) 中可见特征性血管形成。
- 至少有一个可测量或可评估的病灶是可行的（即 血管化），并且之前没有接受过局部治疗。 如果在局部区域治疗后有可证明的进展，则先前治疗过的病灶有资格作为可测量或可评估的病灶。
- 仅 Child-Pugh A 级。
- 以前用索拉非尼治疗过。 在索拉非尼治疗期间或停止索拉非尼治疗后，患者可能经历过影像学记录的疾病进展。
- 患者已接受索拉非尼作为最近的全身治疗干预（允许在索拉非尼之前给予的任何肝脏局部治疗，但在索拉非尼之后不允许；对转移部位的辐射 [例如 骨] 索拉非尼治疗后被允许）。
纳入标准 - 卵巢癌队列：
18.经组织学证实和记录的卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜腔癌。
19. 含铂化疗方案 6 个月内进展（即 铂电阻）。
20. 最多三线化疗后进展。
21. 抗血管生成疗法的最大一线治疗。
纳入标准 - 肾细胞癌队列：
18.转移性肾细胞癌。
19.经组织学或细胞学证实并记录的具有透明细胞成分的肾细胞癌。
20. 以前用至少一种血管内皮生长因子抑制剂治疗过。
21. 首次研究治疗前 6 个月内疾病进展。
22. 患者最多接受过两次针对无法切除的晚期或转移性疾病的既往靶向治疗。
纳入标准 - 胃癌队列：
18.经组织学或细胞学证实并记录的胃或胃食管交界处的腺癌。
19.不可切除的晚期或最初转移或治愈性切除后复发。
20. 在包括氟嘧啶和铂在内的一种既往化疗方案后进展（如果人表皮生长因子受体 2 阳性 [HER2+]，则使用或不使用曲妥珠单抗）。
21. 抗血管生成疗法的最大一线治疗。
排除标准——所有患者：
- 过去 3 年内的其他原发性恶性肿瘤（完全切除的非黑色素瘤皮肤癌、前列腺特异性抗原水平正常的局限性前列腺癌或原位宫颈癌除外）。
- 有症状和/或需要治疗的已知中枢神经系统转移。
- 吸收不良（胃癌和部分或完全胃切除术患者除外）或肠梗阻。
- 胰腺炎病史。
- 已知有效的 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的基本药物。
- 在研究开始时正在接受 CYP1A2（包括华法林）或 CYP3A4 代谢药物治疗，治疗范围较窄。 允许使用低分子肝素 (LMWH) 进行治疗。
- 心肌梗塞病史、不稳定型心绞痛、纽约心脏协会 III/IV 级充血性心力衰竭、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、前 6 个月静息时肢体跛行，或持续的症状性心律失常，或不受控制的房性或室性心律失常，或未控制的高血压定义为收缩压≥150 mmHg 或舒张压≥90 mmHg。
- 出血素质或已知凝血病的证据。
- 首次给予研究治疗药物前 3 个月内有静脉血栓栓塞性疾病史。
- 患者目前患有严重且不受控制的医疗状况，例如感染、糖尿病或其他全身性疾病。
- 研究者或医疗监督员认为会危及患者安全或干扰药物安全性评估的任何状况或疾病。
- 已知人类免疫缺陷病毒血清学阳性。
- 在研究治疗首次给药前 28 天内或消除半衰期的五倍（以最长者为准）内的研究药物。
- 已知对治疗药物或其赋形剂过敏。
- 哺乳。
排除标准 - 肝细胞癌队列：
16. 纤维板层癌。
排除标准 - 卵巢癌队列：
16. 非上皮癌和交界性肿瘤（例如 恶性潜能低的肿瘤）。
排除标准 - 胃癌队列：
16. 除腺癌以外的其他组织学类型。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：肝细胞癌队列
每天口服 1 粒他喹莫德胶囊（0.25 毫克或 0.5 毫克或 1 毫克），直至疾病进展、失访、退出或死亡。
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1 粒胶囊：最初为 0.5 毫克/天，增加至 1 毫克/天，维持 0.5 毫克/天或至少 2 周后减至 0.25 毫克/天。
其他名称：
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实验性的：卵巢癌队列
每天口服 1 粒他喹莫德胶囊（0.25 毫克或 0.5 毫克或 1 毫克），直至疾病进展、失访、退出或死亡。
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1 粒胶囊：最初为 0.5 毫克/天，增加至 1 毫克/天，维持 0.5 毫克/天或至少 2 周后减至 0.25 毫克/天。
其他名称：
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实验性的：肾细胞癌队列
每天口服 1 粒他喹莫德胶囊（0.25 毫克或 0.5 毫克或 1 毫克），直至疾病进展、失访、退出或死亡。
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1 粒胶囊：最初为 0.5 毫克/天，增加至 1 毫克/天，维持 0.5 毫克/天或至少 2 周后减至 0.25 毫克/天。
其他名称：
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实验性的：胃癌队列
每天口服 1 粒他喹莫德胶囊（0.25 毫克或 0.5 毫克或 1 毫克），直至疾病进展、失访、退出或死亡。
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1 粒胶囊：最初为 0.5 毫克/天，增加至 1 毫克/天，维持 0.5 毫克/天或至少 2 周后减至 0.25 毫克/天。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存 (PFS) 率，定义为通过集中分析的 RECIST v1.1（所有队列）测量的既没有进展也没有死亡的患者百分比。
大体时间：第 12 周（胃癌队列）；第 16 周（肝细胞癌和肾细胞癌队列）；第 24 周（卵巢癌队列）。
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进展（进展） 实体瘤标准中的反应评估标准 (RECIST v1.0) 定义为目标病灶最长直径总和增加 20%，或非目标病灶有可测量的增加，或出现新病灶。 当研究药物开始与以下事件的第一天之间的时间≤分析时间点 +3 天时，“进展或死亡”：1) 疾病进展。 根据使用 RECIST v1.1 的中央审查：疾病编排日期。 或者如果缺失，显示疾病程序的访问的第一次检查日期。2) 因任何原因死亡。 如果 RECIST v1.1 的中央评估确认没有疾病进展，则“既没有进展，也没有死亡”。 在考虑的时间点观察到，即 研究药物开始与最后一次检查/完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的访视日期之间的时间≥分析时间点7天。在其他情况下，如患者因AEs退出而没有肿瘤评估证明prog 。，这 患者被认为是“不可评估的”。 |
第 12 周（胃癌队列）；第 16 周（肝细胞癌和肾细胞癌队列）；第 24 周（卵巢癌队列）。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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通过 Choi 标准（肝细胞癌队列）测量的 PFS 率。
大体时间：第 16 周。
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PFS 率定义为既没有进展也没有死亡的患者百分比。 使用 Choi 标准集中评估肿瘤进展。 使用以下标准测量响应： CR：病灶全部消失，无新病灶； PR：CT上肿瘤体积缩小≥10%或肿瘤密度降低（亨斯菲尔德单位[HU]）≥15%，无新病灶，无明显不可测量疾病进展； SD：不符合 CR、PR 或疾病进展（PD）的标准，无因肿瘤进展引起的症状恶化； PD：肿瘤大小增加 ≥ 10%，并且不符合 CT 上肿瘤衰减、新病灶的 PR 标准。 |
第 16 周。
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使用 RECIST v1.1（集中和本地分析）的最佳总体反应和反应率（所有队列）。
大体时间：每 6 周一次直到第 24 周，此后每 8 周一次直到疾病进展，最多 36 个月（胃癌队列）；每 8 周一次，直至疾病进展，最多 36 个月（所有其他队列）。
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最佳总体反应是在预先指定的时间点（胃癌队列：12 周；根据实体瘤标准 (RECIST v1.0) 中针对目标病变的反应评估标准并通过 MRI 评估：完全反应 (CR)）之前记录的最佳总体反应得出的, 所有目标病灶消失；部分缓解 (PR)，目标病灶最长直径总和减少 >=30%；进展，目标病灶最长直径总和增加 20%，或可测量非目标病灶的增加，或新病灶的出现；稳定的疾病 (SD)，既没有足够的收缩达到 PR，也没有足够的增加达到疾病进展。
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每 6 周一次直到第 24 周，此后每 8 周一次直到疾病进展，最多 36 个月（胃癌队列）；每 8 周一次，直至疾病进展，最多 36 个月（所有其他队列）。
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基于 Choi 标准的最佳总体反应和反应率（肝细胞癌队列）。
大体时间：每 8 周一次，直至疾病进展，最多 36 个月。
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Per Choi 针对目标病变的标准并通过 MRI 评估：完全缓解 (CR)，所有目标病变消失；部分缓解 (PR)，目标病变最长直径总和减少 >=10%；进展，作为 10目标病灶最长直径总和的增加百分比，或非目标病灶的可测量增加，或新病灶的出现；疾病稳定 (SD)，既没有足够的收缩达到 PR，也没有足够的增加达到疾病进展.
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每 8 周一次，直至疾病进展，最多 36 个月。
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临床效益（所有队列）。
大体时间：每 6 周一次直到第 24 周，此后每 8 周一次直到疾病进展，最多 36 个月（胃癌队列）；每 8 周一次，直至疾病进展，最多 36 个月（所有其他队列）。
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使用集中或本地评估的 RECIST v1.1，临床获益被定义为持续至少 12 周的 CR、PR 或 SD。
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每 6 周一次直到第 24 周，此后每 8 周一次直到疾病进展，最多 36 个月（胃癌队列）；每 8 周一次，直至疾病进展，最多 36 个月（所有其他队列）。
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基于 Choi 标准（肝细胞癌队列）从首次研究治疗到任何原因导致的进展或死亡的 PFS。
大体时间：每 8 周一次，直至疾病进展，最多 36 个月。
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PFS 定义为从首次研究治疗到根据中央评估的 Choi 标准（即肿瘤大小增加≥10%）首次出现疾病进展或在开始新的全身治疗之前因任何原因死亡的时间。
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每 8 周一次，直至疾病进展，最多 36 个月。
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根据 RECIST v1.1 标准（所有队列），从首次研究治疗到进展或因任何原因死亡的 PFS。
大体时间：每 6 周一次直到第 24 周，此后每 8 周一次直到疾病进展，最多 36 个月（胃癌队列）；每 8 周一次，直至疾病进展，最多 36 个月（所有其他队列）。
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PFS 定义为从首次研究治疗到根据集中和局部评估的 RECIST v1.1 首次出现疾病进展（即肿瘤大小增加≥20%）或在开始新的全身治疗之前因任何原因死亡的时间。
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每 6 周一次直到第 24 周，此后每 8 周一次直到疾病进展，最多 36 个月（胃癌队列）；每 8 周一次，直至疾病进展，最多 36 个月（所有其他队列）。
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Choi 标准（肝细胞癌队列）的进展时间 (TTP)。
大体时间：每 8 周一次，直至疾病进展，最多 36 个月。
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TTP 定义为从首次研究治疗到首次出现根据集中评估的 Choi 标准定义的疾病进展（即肿瘤大小增加≥10%）或在开始新的全身治疗前因疾病进展死亡的时间。
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每 8 周一次，直至疾病进展，最多 36 个月。
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RECIST v1.1 的 TTP（所有队列）。
大体时间：每 6 周一次直到第 24 周，此后每 8 周一次直到疾病进展，最多 36 个月（胃癌队列）；每 8 周一次，直至疾病进展，最多 36 个月（所有其他队列）。
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TTP 被定义为从第一次研究治疗到第一次出现根据中央和当地评估的 RECIST v1.1 标准定义的疾病进展（即肿瘤大小增加≥20%）或在开始新的治疗前因疾病进展死亡的时间全身治疗。
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每 6 周一次直到第 24 周，此后每 8 周一次直到疾病进展，最多 36 个月（胃癌队列）；每 8 周一次，直至疾病进展，最多 36 个月（所有其他队列）。
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总生存期 (OS)，定义为从首次研究治疗到因任何原因（所有队列）死亡的时间。
大体时间：从第一次研究治疗到死亡的时间，长达 36 个月。
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OS 是从第一个研究用药日期到因任何原因死亡的时间（以周为单位）。 患者在最后一次联系的日期（EoST/WD 评估时间和随访访问之间的最晚时间）被审查。 使用 Kaplan-Meier 分析估计 OS。 |
从第一次研究治疗到死亡的时间，长达 36 个月。
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随访期间的进一步癌症相关治疗（所有队列）。
大体时间：16 周，最后一位患者首次治疗 + 16 周。
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进一步的全身治疗使用世界卫生组织 (WHO) 药物词典（版本：2014 年 6 月用于肝细胞癌队列和 2013 年 6 月用于卵巢癌、肾细胞癌和胃癌队列）进行编码。 患者数量和百分比的频率表由解剖治疗化学 (ATC) 解码和首选名称提供。 |
16 周，最后一位患者首次治疗 + 16 周。
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合作者和调查者
赞助
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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