Um estudo com Tasquinimod no tratamento de pacientes com câncer hepatocelular, ovariano, de células renais e gástrico

Critérios de inclusão - Todos os pacientes:

1. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e a cumprir o protocolo e os procedimentos do estudo.
2. Idade ≥18 anos.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
4. Esperança de vida superior a 3 meses na opinião do Investigador.
5. Progressão da doença durante ou após o tratamento anterior do câncer.
6. Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) Critérios (v1.1).

7. O seguinte tempo deve ter decorrido entre a terapia anterior para câncer e a primeira administração de tasquinimod:

   • Pelo menos 2 semanas desde a terapia direcionada sistêmica anterior com inibidores de moléculas pequenas, que incluíam qualquer inibidor de tirosina-quinase.
   • Pelo menos 4 semanas desde a última dose de terapia sistêmica anticancerígena diferente da terapia direcionada, que incluiu agentes citotóxicos, terapia com anticorpos monoclonais, imunoterapia e radioterapia prévia.
   • Pelo menos 1 semana desde a terapia hormonal anterior.
   • Pelo menos 3 meses desde a terapia anterior com interferon.
8. Recuperação para Grau 1 dos efeitos (excluindo alopecia) de qualquer terapia anterior para suas malignidades.
9. Pelo menos 4 semanas desde qualquer cirurgia importante ou biópsia aberta e 7 dias desde uma biópsia antes do primeiro tratamento do estudo.

10. Função renal adequada:

    • Creatinina ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada (CrCl) usando a fórmula de Cockcroft Gault ≥60 mL/min, ou CrCl ≥60 mL/min.

11. Função hepática adequada:

    - Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​mg/dL (≤25 μmol/L) para carcinoma ovariano, carcinoma de células renais e carcinoma gástrico, bilirrubina sérica ≤3 mg/dL (≤50 μmol/L) para coortes de carcinoma hepatocelular.

    • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN se lesões hepáticas estiverem presentes, ou seja, metástase hepática ou tumor primário do fígado para coorte de carcinoma hepatocelular).

12. Função adequada da medula óssea:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10^9/L.
    • Plaquetas ≥50 x 10^9/L.
    • Hemoglobina ≥90 g/L.
13. Testes de coagulação adequados: razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​x LSN.
14. Capaz de engolir cápsulas.
15. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo deve ter sido documentado antes da primeira administração do tratamento do estudo.
16. Para mulheres que não estavam na pós-menopausa (12 meses de amenorréia) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero): concordância em usar métodos contraceptivos adequados (ex. implantes hormonais, contraceptivos orais combinados, parceiro vasectomizado), durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.

17. Para homens: concordância em usar um método contraceptivo de barreira durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.

    Critérios de Inclusão - Coorte de Carcinoma Hepatocelular:

18. Carcinoma hepatocelular documentado e confirmado histologicamente (excluindo carcinoma fibrolamelar).
19. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estágio C ou BCLC estágio B não passível de terapia locorregional ou refratário à terapia locorregional.
20. Massa hepática medindo pelo menos 2 cm com vascularização característica observada na tomografia computadorizada (TC) trifásica ou na ressonância magnética (RM) com gadolínio.
21. Pelo menos uma lesão mensurável ou avaliável que era viável (ou seja, vascularizado) e não havia sido previamente tratado com terapia locorregional. Uma lesão previamente tratada qualificou-se como uma lesão mensurável ou avaliável se houve progressão demonstrável após terapia locorregional.
22. Child-Pugh Classe A apenas.
23. Anteriormente tratado com sorafenibe. Os pacientes podem ter apresentado progressão da doença documentada radiograficamente durante a terapia com sorafenibe ou após a descontinuação da terapia com sorafenibe.
24. O paciente havia recebido sorafenibe como a intervenção terapêutica sistêmica mais recente (qualquer terapia loco-regional hepática administrada antes do sorafenibe foi permitida, mas não após o sorafenibe; radiação para locais metastáticos [p. osso] após a terapia com sorafenibe foi permitido).

Critérios de Inclusão - Coorte de Carcinoma de Ovário:

18. Câncer epitelial de ovário, de tuba uterina ou de cavidade peritoneal primário confirmado e documentado histologicamente.

19. Progressão dentro de 6 meses de um regime de quimioterapia contendo platina (ou seja, resistente à platina).

20. Progressão após até três linhas de quimioterapia.

21. Tratamento máximo de uma linha com terapia antiangiogênica.

Critérios de Inclusão - Coorte de Carcinoma de Células Renais:

18. Carcinoma metastático de células renais.

19. Carcinoma de células renais confirmado histológica ou citologicamente e documentado com um componente de células claras.

20. Tratamento prévio com pelo menos um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular.

21. Progressão da doença 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo.

22. O paciente teve no máximo duas terapias direcionadas anteriores para doença avançada irressecável ou metastática.

Critérios de Inclusão - Coorte de Carcinoma Gástrico:

18. Adenocarcinoma do estômago ou da junção gastroesofágica confirmado histologicamente ou citologicamente.

19. Irressecável avançado ou inicialmente metastático ou recorrente após ressecção curativa.

20. Progressão após um regime prévio de quimioterapia incluindo fluoropirimidina e platina (com ou sem trastuzumabe, se positivo para o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano [HER2+]).

21. Tratamento máximo de uma linha com terapia antiangiogênica.

Critérios de Exclusão - Todos os Pacientes:

1. Outra malignidade primária nos últimos 3 anos (exceto câncer de pele não melanoma totalmente ressecado, câncer de próstata localizado com nível normal de antígeno específico da próstata ou câncer cervical in situ).
2. Metástase conhecida do sistema nervoso central que era sintomática e/ou requeria tratamento.
3. Má absorção (exceto em pacientes com carcinoma gástrico e gastrectomia parcial ou completa) ou obstrução intestinal.
4. História de pancreatite.
5. Medicamentos essenciais que são inibidores ou indutores potentes conhecidos do CYP3A4.
6. Tratamento contínuo com CYP1A2 (incluindo varfarina) ou substância medicamentosa metabolizada CYP3A4 com faixa terapêutica estreita no início do estudo. O tratamento com heparina de baixo peso molecular (HBPM) foi permitido.
7. História de infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva classe III/IV da New York Heart Association, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, claudicação de membros em repouso nos últimos 6 meses ou arritmias sintomáticas contínuas ou arritmias atriais ou ventriculares não controladas, ou hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg.
8. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia conhecida.
9. História de doença tromboembólica venosa dentro de 3 meses antes da primeira administração do tratamento do estudo.
10. O paciente apresentava condição médica atual, grave e descontrolada, como infecção, diabetes mellitus ou outra doença sistêmica.
11. Qualquer condição ou doença que, na opinião do investigador ou do monitor médico, tenha comprometido a segurança do paciente ou interferido na avaliação da segurança do medicamento.
12. Conhecia sorologia positiva para o vírus da imunodeficiência humana.
13. Fármaco experimental dentro de 28 dias ou dentro de cinco vezes a meia-vida de eliminação (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo.
14. Alergia conhecida a medicamentos de tratamento ou seus excipientes.
15. Amamentação.

Critérios de Exclusão - Coorte de Carcinoma Hepatocelular:

16. Carcinoma fibrolamelar.

Critérios de Exclusão - Coorte de Carcinoma de Ovário:

16. Câncer não epitelial e tumores limítrofes (por exemplo, tumores de baixo potencial maligno).

Critérios de Exclusão - Coorte de Carcinoma Gástrico:

16. Outro tipo histológico que não o adenocarcinoma.