Eine Studie mit Tasquinimod zur Behandlung von Patienten mit Leberzell-, Eierstock-, Nierenzell- und Magenkrebs

Einschlusskriterien – alle Patienten:

1. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll und die Verfahren einzuhalten.
2. Alter ≥18 Jahre.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
4. Lebenserwartung größer als 3 Monate nach Meinung des Ermittlers.
5. Fortschreiten der Krankheit während oder nach einer vorangegangenen Krebsbehandlung.
6. Messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Criteria (v1.1).

7. Zwischen der vorangegangenen Krebstherapie und der ersten Gabe von Tasquinimod muss folgende Zeit vergangen sein:

   • Mindestens 2 Wochen seit vorheriger systemischer zielgerichteter Therapie mit niedermolekularen Inhibitoren, einschließlich Tyrosinkinase-Inhibitoren.
   • Mindestens 4 Wochen seit der letzten Dosis einer anderen systemischen Krebstherapie als einer zielgerichteten Therapie, die zytotoxische Mittel, eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern, eine Immuntherapie und eine vorherige Strahlentherapie umfasste.
   • Mindestens 1 Woche seit vorheriger Hormontherapie.
   • Mindestens 3 Monate seit vorheriger Interferontherapie.
8. Genesung auf Grad 1 von den Wirkungen (außer Alopezie) einer früheren Therapie ihrer bösartigen Erkrankungen.
9. Mindestens 4 Wochen seit einer größeren Operation oder offenen Biopsie und 7 Tage seit einer Stanzbiopsie vor der ersten Studienbehandlung.

10. Ausreichende Nierenfunktion:

    • Kreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel ≥ 60 ml/min oder CrCl ≥ 60 ml/min.

11. Ausreichende Leberfunktion:

    - Serumbilirubin ≤ 1,5 mg/dl (≤ 25 μmol/l) für Ovarialkarzinom, Nierenzellkarzinom und Magenkarzinom, Serumbilirubin ≤ 3 mg/dl (≤ 50 μmol/l) für Kohorten mit hepatozellulärem Karzinom.

    • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, wenn Leberläsionen vorhanden waren, d. h. Lebermetastasen oder primärer Lebertumor für die Kohorte mit hepatozellulärem Karzinom).

12. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 10^9/L.
    • Blutplättchen ≥50 x 10^9/L.
    • Hämoglobin ≥90 g/l.
13. Angemessene Gerinnungstests: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN.
14. Kann Kapseln schlucken.
15. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert worden sein.
16. Für Frauen, die nicht postmenopausal (12 Monate Amenorrhö) oder chirurgisch steril (fehlende Eierstöcke und/oder Gebärmutter) waren: Zustimmung zur Anwendung angemessener Verhütungsmethoden (z. Hormonimplantate, kombinierte orale Kontrazeptiva, vasektomierter Partner) während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

17. Für Männer: Zustimmung zur Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

    Einschlusskriterien - Hepatozelluläres Karzinom Kohorte:

18. Histologisch bestätigtes und dokumentiertes hepatozelluläres Karzinom (ausgenommen fibrolamelläres Karzinom).
19. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium C oder BCLC Stadium B, das für eine lokoregionäre Therapie nicht geeignet ist oder gegenüber einer lokoregionären Therapie refraktär ist.
20. Mindestens 2 cm große Lebermasse mit charakteristischer Vaskularisierung, die entweder auf einer dreiphasigen Computertomographie (CT) oder einer Magnetresonanztomographie (MRT) mit Gadolinium zu sehen ist.
21. Mindestens eine messbare oder auswertbare Läsion, die lebensfähig war (d. h. vaskularisiert) und zuvor nicht mit einer lokoregionären Therapie behandelt worden war. Eine zuvor behandelte Läsion wurde als messbare oder auswertbare Läsion eingestuft, wenn es nach lokoregionärer Therapie zu einer nachweisbaren Progression kam.
22. Nur Klasse Child-Pugh A.
23. Zuvor mit Sorafenib behandelt. Bei Patienten kann es während der Sorafenib-Therapie oder nach Absetzen der Sorafenib-Therapie zu einer radiologisch dokumentierten Krankheitsprogression gekommen sein.
24. Der Patient hatte Sorafenib als letzte systemische therapeutische Intervention erhalten (jede lokoregionäre Lebertherapie, die vor Sorafenib verabreicht worden war, war erlaubt, aber nicht nach Sorafenib; Bestrahlung von Metastasen [z. Knochen] nach einer Sorafenib-Therapie war erlaubt).

Einschlusskriterien – Ovarialkarzinom-Kohorte:

18. Histologisch bestätigter und dokumentierter Eierstockepithel-, Eileiter- oder primärer Peritonealhöhlenkrebs.

19. Progression innerhalb von 6 Monaten nach einer platinhaltigen Chemotherapie (d. h. platinbeständig).

20. Progression nach bis zu drei Chemotherapielinien.

21. Maximale Einlinienbehandlung mit antiangiogenetischer Therapie.

Einschlusskriterien – Nierenzellkarzinom-Kohorte:

18. Metastasierendes Nierenzellkarzinom.

19. Histologisch oder zytologisch bestätigtes und dokumentiertes Nierenzellkarzinom mit klarer Zellkomponente.

20. Vorherige Behandlung mit mindestens einem Hemmer des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors.

21. Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung.

22. Der Patient hatte höchstens zwei vorherige zielgerichtete Therapien für eine inoperable fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung.

Einschlusskriterien – Magenkarzinom-Kohorte:

18. Histologisch oder zytologisch bestätigtes und dokumentiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs.

19. Nicht resezierbar fortgeschritten oder initial metastasierend oder rezidivierend nach kurativer Resektion.

20. Progression nach einer vorangegangenen Chemotherapie mit Fluoropyrimidin und Platin (mit oder ohne Trastuzumab, wenn humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 positiv [HER2+]).

21. Maximale Einlinienbehandlung mit antiangiogenetischer Therapie.

Ausschlusskriterien – Alle Patienten:

1. Andere primäre Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre (außer vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs mit normalem prostataspezifischem Antigenspiegel oder Gebärmutterhalskrebs in situ).
2. Bekannte Metastasierung des Zentralnervensystems, die symptomatisch war und/oder behandelt werden musste.
3. Malabsorption (außer bei Patienten mit Magenkarzinom und teilweiser oder vollständiger Gastrektomie) oder Darmverschluss.
4. Geschichte der Pankreatitis.
5. Unverzichtbare Medikamente, die als starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind.
6. Laufende Behandlung mit CYP1A2 (einschließlich Warfarin) oder CYP3A4 metabolisiertem Wirkstoff mit geringer therapeutischer Breite zu Beginn der Studie. Die Behandlung mit niedermolekularem Heparin (LMWH) war erlaubt.
7. Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III/IV, zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke, Claudicatio in Ruhe in den letzten 6 Monaten oder anhaltende symptomatische Rhythmusstörungen oder unkontrollierte atriale oder ventrikuläre Arrhythmien, oder unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck ≥150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg.
8. Hinweise auf blutende Diathese oder bekannte Gerinnungsstörung.
9. Vorgeschichte einer venösen thromboembolischen Erkrankung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung.
10. Der Patient hatte eine aktuelle, schwere und unkontrollierte Erkrankung wie Infektion, Diabetes mellitus oder andere systemische Erkrankungen.
11. Jeder Zustand oder jede Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors die Patientensicherheit gefährdet oder die Bewertung der Sicherheit des Arzneimittels beeinträchtigt hätte.
12. Hatte eine bekannte positive Serologie für das humane Immunschwächevirus.
13. Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen oder innerhalb der fünffachen Eliminationshalbwertszeit (je nachdem, was am längsten war) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
14. Bekannte Allergie gegen Behandlungsmedikamente oder deren Hilfsstoffe.
15. Stillen.

Ausschlusskriterien – Kohorte mit hepatozellulärem Karzinom:

16. Fibrolamelläres Karzinom.

Ausschlusskriterien – Ovarialkarzinom-Kohorte:

16. Nicht-epithelialer Krebs und Borderline-Tumoren (z. B. Tumore mit geringem bösartigem Potenzial).

Ausschlusskriterien - Magenkarzinom-Kohorte:

16. Anderer histologischer Typ als Adenokarzinom.