泊马度胺和地塞米松对 Del 17p 或 t 多发性骨髓瘤患者的影响 (4;14) (IFM2010-02)
泊马度胺和地塞米松在具有缺失 17p 或易位 (4;14) 不良核型异常的进行性复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的多中心开放标签 II 期研究-IFM2010-02
研究概览
详细说明
背景和基本原理。 多发性骨髓瘤(MM)是一种无法治愈的疾病，其特征是骨髓中克隆性浆细胞的积累[1]。 骨髓瘤患者的中位总生存期约为 4-5 年，MM 仍然是一种无法治愈的疾病。 尽管采取了一线治疗方法，但这种疾病最终还是会复发。 虽然疾病复发的患者可能会对随后的抗骨髓瘤治疗产生反应，但反应持续时间会随着连续复发而缩短，直到出现耐药疾病。 直到最近，诱导治疗后复发后的中位生存期约为一年。 美国食品和药物管理局最近批准硼替佐米 (2003) 和来那度胺加地塞米松联合疗法 (2006) 用于治疗先前接受过治疗的 MM 提供了有效的治疗选择，使复发或难治性 MM 患者有可能延长总体和无进展生存时间 [2-4]。
尽管将新药引入 65 岁以下患者的自体移植手术或老年患者的美法仑泼尼松方案已显着提高反应率和生存时间，但 MM 是一种异质性疾病，其生物学特征驱动的结果不同，特别是细胞遗传学特征 [5, 6]。 各种研究表明，通过荧光原位杂交 (FISH) 检测到的细胞遗传学特征是 MM 中最强大的预后标志物之一，尤其是 17p13 (del17p) [6, 7] 缺失和易位 t(4;14) 的存在[6, 7] 代表该系列患者的大约 20% 至 25% [8]。 del(17p) 和 t(4;14) 染色体异常与接受传统化疗的新诊断 MM 患者的无进展生存期较差和总生存期较短有关……最近研究的结论是，仍然存在明显未满足的医疗需求对于使用 del17p 和 t(4;14) 治疗 MM 的其他新治疗选择，并且应该在患者进化的早期提出新的药物。
泊马度胺属于免疫调节剂化合物，沙利度胺是母体化合物，来那度胺是最近批准的药物[14]。 它源自沙利度胺，与沙利度胺具有许多有益的药理特性。 沙利度胺的疗效受到副作用的限制，这些副作用包括镇静、神经病变、便秘和深静脉血栓形成。 这种毒性特征似乎与剂量和持续时间相关，具有提高效力和降低毒性的潜力。 通过在邻苯二甲酰环的 4 位添加一个氨基修饰沙利度胺结构，生成泊马度胺。
… 对来那度胺和硼替佐米均难治的多发性骨髓瘤患者进行了泊马度胺加低剂量地塞米松的 2 种模式的 2 期随机开放标签研究。 本研究针对在接受至少两个周期的来那度胺和两个周期的硼替佐米（单独或联合）治疗后出现症状和进展的 MM 患者。 这项研究提供了进一步的证据，证明泊马度胺与来那度胺没有交叉耐药性，并表明它可以为其他新疗法后复发的患者提供益处。 该数据表明泊马度胺在 MM 中具有显着疗效，可以安全地用于骨髓瘤患者。
研究原理。 越来越多的患者存在不良核型异常，例如 del17p 和 t(4;14)，这需要新的治疗方案来改善无进展生存期并最终改善总生存期。 根据最近的研究，我们假设这些患者可能受益于泊马度胺和地塞米松的联合治疗。 因此，我们设计了一项多中心开放标签 II 期研究，研究 Pomalidomide 和 Dexamethasone 在具有缺失 17p 或易位 (4;14) 不良核型异常的进行性复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的作用。 本研究将确定泊马度胺和地塞米松在具有不良预后因素的患者中的疗效和毒性特征，这些不良预后因素是使用不良核型异常确定的，并且迫切需要新疗法。 本研究将根据“良好临床实践”和所有适用的监管要求进行，包括适用的 2008 年版赫尔辛基宣言。
研究适应症 在复发和难治性 MM 患者中，这些患者是进行性的，具有以 17p 缺失或易位 (4;14) 为特征的 MM 不良核型异常 研究设计 总体设计。 本研究是一项多中心、开放标签、单组、2 期研究，研究泊马度胺和地塞米松用于 17p 缺失和易位的复发或难治性 MM 患者 (4;14)。 符合条件的患者必须具有进行性、复发性或难治性 MM、使用 FISH 技术进行的 17p 缺失和/或易位 (4;14) 以及可测量的疾病。 没有递增剂量研究，最大耐受剂量已经在之前的 1-2 期递增剂量研究中确定为 4 mg/天，在 28 天周期的第 1 天到第 21 天。 建议的地塞米松剂量被认为是标准剂量。 患者将接受泊马度胺和地塞米松方案直至进展。 对于以不良预后为特征的骨髓瘤患者亚组，与其他可用方案相比，这项研究最终将改善疾病进展时间和反应率，并且没有额外的毒性。
养生法 泊马度胺 4 毫克/天，口服，从第 1 天到第 21 天，每 28 天一个周期 地塞米松 40 毫克，每周一次，口服，对于 75 岁以下的患者，每 28 天一个周期的第 1、8、15、22 天，一次 20 毫克对于 75 岁及以上的患者，每 28 天周期每周口服一次。
直至进展或复发或难治。
可能符合条件并了解他们的权利以及如何完成研究的患者将在进行任何与研究相关的程序之前签署知情同意书。 患者将在随机分组后的 28 天内接受方案资格的筛选评估。
对于参加本研究的所有患者，将在前 12 个月每月进行研究访视和安全性和有效性的连续测量，然后在 2 个月的基础上进行。 肿瘤反应，包括进行性疾病，将根据 IMWG 标准进行评估。 不良事件的严重程度将根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 3.0 版进行分级。 在这项研究中，一个中心实验室将分析血清和尿液蛋白电泳测试（骨髓瘤 [M]-蛋白水平）、血清和尿液免疫固定研究（CHRU Lille）。 FISH 细胞遗传学将在南特对研究中的所有患者进行。
疗效评估将在前 12 个月每月（28 天，指定为研究日）进行，然后在 2 个月的基础上进行，无论当前的周期日期如何，并且可以在周期的第一天的 3 天内进行. 研究日要求研究生命体征和表现状态。
开放标签治疗的第 1 天研究将在患者开始泊马度胺-地塞米松方案的当天进行。 对于测试的 2 种治疗剂，该方案以口服途径给药。 在第一个周期中至少每 7 天（每周）监测一次全血（细胞）计数。 此后，还将在每个周期的第一天对其进行监测。
推荐的伴随疗法。 从研究开始前 28 天到最后一剂研究药物服用的所有药物（处方药和非处方药）、治疗和疗法都必须记录在病例报告表中。 还必须记录在停用研究药物后 28 天内发生的用于治疗严重不良事件的任何治疗或疗法。
此外，所有患者都将接受预防性抗血栓治疗，如果患者没有血栓形成事件的既往史，则每天服用阿司匹林（商业供应），或者根据医院指南或医生偏好使用低分子肝素。 必须记录所有预防性抗血栓治疗，除非根据医院指南或医生偏好有禁忌。 在服用 Pomalidomide 期间，将监测所有患者的静脉血栓栓塞体征和症状。
研究期间允许使用造血生长因子。 研究者可酌情在整个研究过程中使用双膦酸盐。
其他被认为对患者健康有必要的疗法可由研究者酌情给予。 这些疗法可能包括抗生素、镇痛药、抗组胺药或其他药物以及红细胞、血小板或新鲜冰冻血浆的输注，以协助管理与多发性骨髓瘤或其治疗相关的并发症。
禁止的伴随治疗当受试者正在接受研究的研究药物时，不允许同时使用 sargramostim、其他抗癌疗法，包括沙利度胺或其他研究药物。 需要放射治疗被认为是治疗失败。 然而，例外情况（即允许患者留在研究的治疗阶段）用于对病理性骨折部位进行放射治疗以促进骨愈合或治疗因病理性骨折而对麻醉镇痛药无效的骨折后疼痛本身不满足疾病进展的标准研究治疗结束。 患者可以继续研究治疗直至出现进展（泊马度胺-地塞米松方案的最后一次研究药物摄入），届时他们将完成表 2 中概述的治疗中止访视。
跟进。 因进展或任何其他原因停止泊马度胺-地塞米松研究治疗后，将对患者进行为期 28 天的评估。 在随访的前 28 天内，将继续收集患者的严重不良事件。 如果 FCBP 有规律的月经周期或没有月经周期，他们将在最后一次服用研究药物后 28 天进行最终妊娠试验；如果月经周期不规律，则在最后一次服药后 14 天和 28 天。 此外，将跟踪停止研究治疗的患者的总生存期和随后的 MM 治疗方案。
因进展以外的其他原因停止治疗的患者将确定反应，直到进展或直到开始进一步的骨髓瘤治疗。
所有患者在进展后以及随后的骨髓瘤治疗中都将在病例报告表中输入生存数据。
剂量中断和修改。 将提供泊马度胺-地塞米松方案的剂量中断和减少。
开发阶段 2 研究产品 这是一项单臂 2 期研究。 每位患者将接受 28 天周期的 Pomalidomide 和 Dexamethasone 治疗，直至疾病进展（复发或难治）。
泊马度胺 4 毫克/天，口服，从第 1 天到第 21 天，每 28 天为一个周期 地塞米松每周 40 毫克，口服，对于年龄小于 75 岁的患者，每 28 天为第 1、8、15、22 天，每周 20 毫克对于 75 岁及以上的患者，每 28 天一个周期口服给药。
将在方案中提供剂量调整
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Amiens、法国、80054
- CHRU-Hôpital Sud Amiens
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Caen、法国、14033
- Chru Caen
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Dijon、法国、21000
- CHU DIJON, Hôpital d'Enfants
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Grenoble、法国、38043
- CHRU, Hôpital A.Michallon
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La Roche-sur-Yon、法国、85025
- Centre hospitalier départemental La Roche sur Yon
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Lille、法国、59037
- CHRU Lille
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Marseille、法国、13273
- Institut Paoli Calmette,
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Nantes、法国、44035
- CHRU, Hôtel Dieu
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Paris、法国、75475
- Hôpital Saint-Louis
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Paris、法国、75571
- CHU - Hôpital St Antoine,
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Pessac、法国、33604
- Hôpital Haut-Lévêque
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Pierre-Bénite、法国、69495
- Centre Hospitalier Lyon Sud -1
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Pierre-Bénite、法国、69495
- Centre Hospitalier Lyon Sud -2
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Poitiers、法国、86021
- CHRU POITIERS-Hôpital Jean Bernard
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Reims、法国、51092
- Hôpital Robert Debré, CHU Reims
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Rennes、法国、35033
- CHRU RENNES 2, Hôpital Pontchaillou
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Rennes、法国、35056
- CHRU RENNES 1, Hôpital Sud
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Toulouse、法国、31059
- CHRU, Hôpital Purpan
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Tours、法国、37044
- CHRU- Hôpital Bretonneau
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Vandœuvre-lès-Nancy、法国、54511
- CHRU, Hôpitaux de Brabois
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 能够理解并自愿签署知情同意书
- 年龄 >18 岁
- 预期寿命 > 6 个月。
- 患者必须患有有症状和进行性 MM
- 患者必须具有可清楚检测和量化的单克隆 M 成分值
- Eastern Cooperative Oncology Group 体能状态评分为 0、1 或 2
- 足够的骨髓功能，治疗前 5 天内没有输血。
- 足够的器官功能
- 从以前的抗肿瘤治疗或任何研究治疗中清除至少 2 周的时间。
- 能够服用抗血栓药物
- 附属于适当社会保障体系的受试者。
- 同意在接受研究药物治疗期间和停用研究药物后至少 28 天内不献血。
- 有生育能力的女性受试者 (FCBP) (*) 必须：
了解治疗的潜在致畸风险并采取方案、泊马度胺信息表中提到的相对预防措施 同意在参与研究期间和停用研究药物后至少 28 天停止母乳喂养
- 对于没有生育能力的女性，泊马度胺是禁忌的，除非方案中提到的例外情况
- 了解与使用泊马度胺相关的危害和必要的预防措施
- 男性受试者必须：
- 了解潜在的致畸风险并采取方案中提到的相对预防措施，在 Pomalidomide 信息表中
排除标准 ：
- 在同一疗程中接受泊马度胺地塞米松治疗后需要同种异体或自体移植的患者。
- 任何其他可能干扰受试者参与的不受控制的医疗状况或合并症
- 在筛选后 15 天内使用任何其他实验性药物或疗法。
- 需要透析的肾功能衰竭患者和肌酐清除率 < 50 mL/min 的患者
- 除多发性骨髓瘤外，既往有恶性肿瘤病史，除非患者无病史≥3 年。 协议中提到的除外。
- 筛选前两周内的先前局部照射
- 持续活动性感染，尤其是持续性肺炎
- 持续的心功能不全
- 无法或不愿遵守节育要求
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：泊马度胺和地塞米松治疗
所有患者将在21天/28天周期内接受泊马度胺（4毫克/天，口服）和地塞米松（40/20毫克/周，口服）治疗
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硬胶囊 4mg/天，口服，从第 1 天到第 21 天，每 28 天为一个周期
其他名称：
40mg（如果患者
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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疾病进展时间（从第一次给药之日到第一次观察到疾病进展之日）
大体时间：当至少发生 29 个事件时（预计平均 32 个月），将进行疾病进展的最终分析。
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进展时间 (TTP) 是从治疗开始到首次记录疾病进展或研究期间因任何原因死亡的时间，以较早发生者为准。Kaplan-Meier 程序将用于表征事件发生时间有审查时的曲线（TTP、OS、响应持续时间和 EFS）；将提供响应时间的单变量汇总统计数据。
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当至少发生 29 个事件时（预计平均 32 个月），将进行疾病进展的最终分析。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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泊马度胺和地塞米松的安全性
大体时间：对于在第 1 周期结束时纳入的前 15 名患者（从首次纳入起预计平均 6 个月）
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接受至少一剂研究药物的所有患者都将被纳入安全性分析。 不良事件、生命体征测量、临床实验室信息和伴随药物将在适当时制成表格并总结。 所有不良事件的患者发生率将尽可能按身体系统类别、首选术语和严重程度制成表格，并将提供不良事件受试者的数量和百分比 |
对于在第 1 周期结束时纳入的前 15 名患者（从首次纳入起预计平均 6 个月）
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MM 患者对泊马度胺和地塞米松的总体反应率（部分反应和更好）、非常好部分反应 (VGPR) + 完全反应 (CR) 率和严格完全反应 (sCR) 率
大体时间：疾病进展的最终分析将在至少 29 个事件发生时进行（从研究开始预计平均 32 个月）。
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研究人群对泊马度胺和地塞米松的反应率（部分反应或更好）将使用国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 反应标准来确定。
VGPR + CR 率和 sCR 率也将使用 IMWG [1] 确定
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疾病进展的最终分析将在至少 29 个事件发生时进行（从研究开始预计平均 32 个月）。
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泊马度胺和地塞米松的反应时间和反应持续时间。
大体时间：疾病进展的最终分析将在至少 29 个事件发生时进行（从研究开始预计平均 32 个月）。
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反应者将是在研究期间的任何时间显示出至少部分反应 (PR) 的任何患者。
对于响应者，将分析响应时间和响应持续时间。
反应时间是从治疗开始到第一次记录反应（PR 或更好）的时间。
反应持续时间是从第一次 PR 或更好到第一次记录疾病进展的时间。
在第一个周期完成后，只要他们坚持治疗长达 12 个月，就会每 28 天进行一次疗效评估，然后每 2 个月一次，直到出现进展。
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疾病进展的最终分析将在至少 29 个事件发生时进行（从研究开始预计平均 32 个月）。
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泊马度胺和地塞米松的总生存期和无事件生存期
大体时间：疾病进展的最终分析将在至少 29 个事件发生时进行（从研究开始预计平均 32 个月）。
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MM 患者的中位总生存期约为 4-5 年，并且 MM 仍然是一种无法治愈的疾病。
总生存期 (OS) 是从治疗开始到最后消息或因任何原因死亡的日期的时间。
无事件生存期 (EFS) 是从治疗开始到进展、死亡或其他原因导致研究药物停药（包括严重药物毒性）的时间。
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疾病进展的最终分析将在至少 29 个事件发生时进行（从研究开始预计平均 32 个月）。
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骨髓肿瘤浆细胞细胞遗传学异常对疾病进展的反应和时间
大体时间：疾病进展的最终分析将在至少 29 个事件发生时进行（从研究开始预计平均 32 个月）。
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研究人群对泊马度胺和地塞米松的反应率（部分反应或更好）将使用国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 反应标准来确定。
VGPR + CR 率和 sCR 率也将使用 IMWG [1] 确定
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疾病进展的最终分析将在至少 29 个事件发生时进行（从研究开始预计平均 32 个月）。
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2010_52
- 2011-002081-20 (EudraCT编号)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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