Pomalidomide- en dexamethason-effecten bij patiënten met multipel myeloom met del 17p of t (4;14) (IFM2010-02)

ACHTERGROND EN RATIONALE. Multipel myeloom (MM) is een ongeneeslijke ziekte die wordt gekenmerkt door ophoping van klonale plasmacellen in het beenmerg [1]. De mediane totale overleving voor patiënten met myeloom is ongeveer 4-5 jaar en MM blijft een ongeneeslijke ziekte. Ondanks benaderingen van eerstelijnsbehandelingen, keert de ziekte uiteindelijk terug. Hoewel patiënten met recidiverende ziekte een respons kunnen bereiken op daaropvolgende antimyeloomtherapieën, neemt de duur van de respons af met opeenvolgende recidieven totdat zich een resistente ziekte ontwikkelt. Tot voor kort was de mediane overleving na terugval na inductietherapie ongeveer één jaar. De recente goedkeuringen door de Amerikaanse Food and Drug Administration van bortezomib (2003) en combinatietherapieën van lenalidomide plus dexamethason (2006) voor de behandeling van eerder behandelde MM hebben effectieve therapeutische opties geboden die patiënten met recidiverende of refractaire MM het vooruitzicht bieden op een verlenging van de algehele en progressievrije overlevingstijden [2-4].

Hoewel de introductie van nieuwe middelen in de autologe transplantatieprocedure bij patiënten jonger dan 65 jaar of in het Melfalan Prednison-regime bij oudere patiënten de responspercentages en overlevingstijden aanzienlijk heeft verbeterd, is MM een heterogene ziekte met uiteenlopende uitkomsten die worden aangedreven door de biologische kenmerken, vooral cytogenetische kenmerken [5, 6]. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat cytogenetische kenmerken zoals gedetecteerd door fluorescerende in situ hybridisatie (FISH) een van de krachtigste prognostische markers in MM was, met name de aanwezigheid van deletie van 17p13 (del17p) [6, 7] en translocatie t(4;14) [6, 7] die ongeveer 20% tot 25% van de patiënten in de serie vertegenwoordigen [8]. De chromosomale afwijkingen del(17p) en t(4;14) worden in verband gebracht met een slechte progressievrije overleving en een kortere totale overleving bij nieuw gediagnosticeerde MM-patiënten die worden behandeld met traditionele chemotherapie... De conclusie van recente studies was dat er nog steeds een duidelijke onvervulde medische behoefte bestaat voor aanvullende nieuwe therapeutische opties voor de behandeling van MM met del17p en t(4;14) en dat nieuwe middelen eerder in de evolutie van de patiënt moeten worden voorgesteld.

Pomalidomide behoort tot de immunomodulatoren waarvan thalidomide de moederverbinding is en lenalidomide het meest recent goedgekeurde middel [14]. Het is afgeleid van thalidomide en deelt een aantal gunstige farmacologische eigenschappen met thalidomide. De werkzaamheid van thalidomide is beperkt door bijwerkingen, waaronder sedatie, neuropathie, obstipatie en diepe veneuze trombose. Dit toxiciteitsprofiel lijkt dosis- en duurgerelateerd, wat het potentieel heeft voor verbeterde potentie en verminderde toxiciteit. Door de structuur van thalidomide te wijzigen door toevoeging van een aminogroep op positie 4 van de ftaloylring, werd pomalidomide gegenereerd.

… Er werd een gerandomiseerde open-label fase 2-studie uitgevoerd met 2 modaliteiten van Pomalidomide plus een lage dosis dexamethason bij patiënten met multipel myeloom, refractair voor zowel lenalidomide als bortezomib. Deze studie was gericht op patiënten met MM die symptomatisch en progressief waren na ten minste twee cycli lenalidomide en twee cycli bortezomib (afzonderlijk of in combinatie). Deze studie levert verder bewijs dat pomalidomide geen kruisresistentie heeft met lenalidomide en suggereert dat het voordeel kan bieden aan patiënten die teruggevallen zijn na andere nieuwe therapieën. Deze gegevens toonden aan dat pomalidomide een significante werkzaamheid heeft bij MM en veilig kan worden toegediend aan myeloompatiënten.

STUDIE RATIONALE. Er is een toenemend aantal patiënten met ongunstige karyotypische afwijkingen, zoals del17p en t(4;14), waarvoor nieuwe therapeutische opties nodig zijn om de progressievrije overleving en uiteindelijk de algehele overleving te verbeteren. Op basis van recente studies veronderstelden we dat deze patiënten baat zouden kunnen hebben bij de combinatie van pomalidomide en dexamethason. Daarom hebben we een Multicenter Open-label Fase II-studie opgezet van Pomalidomide en Dexamethason bij patiënten met progressief gerecidiveerd of refractair multipel myeloom met deletie 17p of translocatie (4;14) ongewenste karyotypische afwijkingen. Deze studie zal het werkzaamheids- en toxiciteitsprofiel van pomalidomide en dexamethason bepalen bij patiënten met ongunstige prognostische factoren zoals bepaald aan de hand van ongunstige karyotypische afwijkingen en die dringend behoefte hebben aan nieuwe therapieën. Deze studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met "goede klinische praktijken" en alle toepasselijke wettelijke vereisten, inclusief, indien van toepassing, de 2008-versie van de Verklaring van Helsinki.

STUDIE-INDICATIE Bij recidiverende en refractaire MM-patiënten, die progressief zijn, met MM gekenmerkt door deletie 17p of translocatie (4;14) Ongewenste karyotypische afwijkingen ONDERZOEKSOPzet Algehele opzet. Deze studie is een multicenter, open-label, eenarmige, fase 2-studie van pomalidomide en dexamethason bij recidiverende of refractaire MM-patiënten met deletie 17p en translocatie (4;14). Geschikte patiënten moeten een progressieve, recidiverende of refractaire MM, een deletie 17p en/of translocatie (4;14) met behulp van de FISH-techniek en een meetbare ziekte hebben. Er is geen onderzoek naar dosisverhoging, de maximaal getolereerde dosis is al in eerdere fase 1-2-onderzoeken naar dosisverhoging vastgesteld op 4 mg/dag op dag 1 tot 21 van een cyclus van 28 dagen. De voorgestelde dosis dexamethason wordt als standaard beschouwd. Patiënten zullen het pomalidomide- en dexamethasonregime krijgen tot progressie. Deze studie zal uiteindelijk de tijd tot ziekteprogressie en responspercentages verbeteren, zonder extra toxiciteit, in vergelijking met andere beschikbare regimes, in deze subgroep van patiënten met myeloom gekenmerkt door een ongunstige prognose.

Regime Pomalidomide 4 mg/dag, orale route, van dag 1 tot 21 per cyclus van 28 dagen Dexamethason 40 mg wekelijks, orale route, op dag 1, 8, 15, 22 per cyclus van 28 dagen voor patiënten jonger dan 75 jaar, en 20 mg eenmaal wekelijkse orale route per cyclus van 28 dagen voor patiënten van 75 jaar en ouder.

Tot progressie ofwel terugval of refractair is.

Potentieel in aanmerking komende patiënten die op de hoogte zijn van hun rechten en hoe ze de studie kunnen uitvoeren, zullen een geïnformeerde toestemming ondertekenen voordat ze studiegerelateerde procedures ondergaan. Patiënten zullen binnen 28 dagen na randomisatie screeningsbeoordelingen ondergaan om te controleren of ze in aanmerking komen voor het protocol.

Voor alle patiënten die zich inschrijven voor dit onderzoek, zullen er gedurende de eerste 12 maanden maandelijks onderzoeksbezoeken en seriële metingen van veiligheid en werkzaamheid worden uitgevoerd en daarna om de 2 maanden. Tumorrespons, inclusief progressieve ziekte, zal worden beoordeeld volgens de IMWG-criteria. De ernst van bijwerkingen wordt beoordeeld volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 3.0. In deze studie zal een centraal laboratorium serum- en urine-eiwitelektroforesetesten (myeloma [M]-eiwitniveaus), serum- en urine-immunofixatieonderzoeken (CHRU Lille) analyseren. FISH cytogenetica zal worden uitgevoerd in Nantes voor alle patiënten in de studie.

Beoordeling van de werkzaamheid vindt maandelijks plaats (28 dagen, aangeduid als Studiedag) gedurende de eerste 12 maanden en daarna om de 2 maanden, ongeacht de huidige cyclusdag, en kan worden uitgevoerd binnen 3 dagen vanaf de eerste dag van de cyclus . Op Studiedag wordt onderzoek naar vitale functies en prestatiestatus aangevraagd.

Studiedag 1 van de open-labelbehandeling vindt plaats op de dag dat de patiënt begint met het pomalidomide-dexamethason-regime. Dit regime wordt oraal gegeven voor de 2 geteste therapeutische middelen. tijdens de eerste cyclus zal het volledige aantal bloedcellen (cellen) ten minste om de 7 dagen (wekelijks) worden gecontroleerd. Het zal daarna ook worden gecontroleerd op de eerste dag van elke cyclus.

Aanbevolen gelijktijdige therapie. Alle medicijnen (op recept en zonder recept), behandelingen en therapieën genomen vanaf 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek tot en met de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, moeten worden geregistreerd in het casusrapportformulier. Alle behandelingen of therapieën die worden gebruikt om een ​​ernstige bijwerking te behandelen die binnen 28 dagen na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel optreden, moeten ook worden gedocumenteerd.

Bovendien zullen alle patiënten een profylactische antitrombotische behandeling krijgen, hetzij dagelijks aspirine (commerciële levering) als de patiënt geen voorgeschiedenis van trombose heeft, of heparine met een laag molecuulgewicht volgens de richtlijnen van het ziekenhuis of de voorkeur van de arts. Alle profylactische antitrombotische behandelingen, tenzij gecontra-indiceerd volgens de richtlijnen van het ziekenhuis of de voorkeur van de arts, moeten worden geregistreerd. Alle patiënten zullen worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van veneuze trombo-embolie terwijl ze Pomalidomide gebruiken.

Het gebruik van hematopoietische groeifactoren is toegestaan ​​tijdens het onderzoek. Het gebruik van bisfosfonaten is tijdens het onderzoek toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.

Andere therapieën die noodzakelijk worden geacht voor het welzijn van de patiënt kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden toegediend. Deze therapieën kunnen bestaan ​​uit antibiotica, analgetica, antihistaminica of andere medicijnen en transfusies van rode bloedcellen, bloedplaatjes of vers ingevroren plasma die worden gegeven om te helpen bij het beheersen van complicaties die verband houden met multipel myeloom of de therapie ervan.

Verboden gelijktijdige therapie Gelijktijdig gebruik van sargramostim, andere antikankertherapieën, waaronder thalidomide, of andere onderzoeksgeneesmiddelen is niet toegestaan ​​terwijl proefpersonen het onderzoeksgeneesmiddel van het onderzoek krijgen. De noodzaak van bestralingstherapie wordt beschouwd als falen van de behandeling. Er wordt echter een uitzondering gemaakt (dat wil zeggen dat patiënten in de behandelfase van het onderzoek mogen blijven) voor bestralingstherapie op een pathologische fractuurplaats om botgenezing te bevorderen of om postfractuurpijn te behandelen die refractair is voor narcotische analgetica omdat pathologische botbreuken voldoen op zichzelf niet aan een criterium voor ziekteprogressie Einde studiebehandeling. Patiënten kunnen de studiebehandeling voortzetten totdat zich progressie ontwikkelt (laatste studiegeneesmiddelinname van het pomalidomide-dexamethason-regime).

Opvolgen. Bij stopzetting van de studiebehandeling met pomalidomide-dexamethason vanwege progressie of om een ​​andere reden, zullen patiënten gedurende 28 dagen worden beoordeeld. Ernstige ongewenste voorvallen zullen gedurende de eerste 28 dagen van de follow-up bij patiënten worden verzameld. FCBP zal 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een laatste zwangerschapstest ondergaan als ze een regelmatige of geen menstruatiecyclus hebben; of 14 en 28 dagen na de laatste dosis als de menstruatiecyclus onregelmatig is. Daarnaast zullen patiënten die gestopt zijn met de studiebehandeling worden gevolgd voor de algehele overleving en daaropvolgende MM-behandelingsregimes.

Bij patiënten die de behandeling stopzetten om een ​​andere reden dan progressie, zal de respons bepaald worden tot progressie of tot het begin van verdere myeloomtherapie.

Van alle patiënten worden overlevingsgegevens ingevoerd in het Case Report Form na progressie, samen met daaropvolgende myeloombehandelingen.

Dosisonderbreking en -aanpassing. Dosisonderbreking en -verlaging voor het pomalidomide-dexamethason-regime zal worden verstrekt.

FASE VAN ONTWIKKELING 2 STUDIEPRODUCTEN Dit is een eenarmige fase 2-studie. Elke patiënt zal 28-daagse cycli van behandeling met Pomalidomide en Dexamethason krijgen tot progressie, hetzij recidief of refractair.

Pomalidomide 4 mg/dag, orale route, van dag 1 tot 21 per cyclus van 28 dagen Dexamethason 40 mg wekelijks, orale route, op dag 1, 8, 15, 22 per cyclus van 28 dagen voor patiënten jonger dan 75 jaar, en 20 mg eenmaal per week orale route per cyclus van 28 dagen voor patiënten van 75 jaar en ouder.

Binnen het protocol wordt voorzien in dosisaanpassing