Эффекты помалидомида и дексаметазона у пациентов с множественной миеломой с Del 17p или t (4; 14) (IFM2010-02)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ. Множественная миелома (ММ) — неизлечимое заболевание, характеризующееся накоплением клональных плазматических клеток в костном мозге [1]. Медиана общей выживаемости больных миеломой составляет примерно 4-5 лет, а ММ остается неизлечимым заболеванием. Несмотря на передовые подходы к лечению, болезнь в конечном итоге рецидивирует. В то время как пациенты с рецидивом заболевания могут достичь ответа на последующую антимиеломную терапию, продолжительность ответа уменьшается с последующими рецидивами до тех пор, пока не разовьется резистентное заболевание. До недавнего времени медиана выживаемости после рецидива после индукционной терапии составляла примерно один год. Недавнее одобрение Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США бортезомиба (2003 г.) и комбинации леналидомида с дексаметазоном (2006 г.) для лечения ранее леченной ММ предоставило эффективные терапевтические возможности, которые дают пациентам с рецидивирующей или рефрактерной ММ перспективу продления общего и время выживания без прогрессирования [2-4].

Хотя введение новых препаратов в процедуру аутологичной трансплантации у пациентов моложе 65 лет или в схему лечения мелфаланом с преднизолоном у пожилых пациентов значительно улучшило частоту ответа и время выживания, ММ является гетерогенным заболеванием с различными исходами, обусловленными биологическими характеристиками. особенности цитогенетических характеристик [5, 6]. Различные исследования показали, что цитогенетическая характеристика, выявляемая с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), является одним из наиболее мощных прогностических маркеров при ММ, особенно наличие делеции 17p13 (del17p) [6, 7] и транслокации t(4;14) [6, 7], что составляет примерно от 20% до 25% пациентов в серии [8]. Хромосомные аномалии del(17p) и t(4;14) связаны с плохой выживаемостью без прогрессирования и более короткой общей выживаемостью у пациентов с недавно диагностированной ММ, получавших традиционную химиотерапию… Вывод недавних исследований заключался в том, что явная неудовлетворенная медицинская потребность все еще существует. для дополнительных новых терапевтических вариантов лечения ММ с помощью del17p и t(4;14) и что новые агенты должны быть предложены на более ранних этапах эволюции пациента.

Помалидомид относится к иммуномодуляторным соединениям, в которых талидомид является исходным соединением, а леналидомид — недавно одобренным средством [14]. Он получен из талидомида и обладает рядом полезных фармакологических свойств с талидомидом. Эффективность талидомида была ограничена побочными эффектами, которые включают седативный эффект, невропатию, запор и тромбоз глубоких вен. Этот профиль токсичности, по-видимому, зависит от дозы и продолжительности приема, что может привести к повышению эффективности и снижению токсичности. Путем модификации структуры талидомида путем добавления аминогруппы в положение 4 фталоильного кольца был получен помалидомид.

… Было проведено рандомизированное открытое исследование фазы 2 двух модальностей помалидомида плюс низкие дозы дексаметазона у пациентов с множественной миеломой, рефрактерной как к леналидомиду, так и к бортезомибу. Это исследование было адресовано пациентам с ММ с симптомами и прогрессированием после как минимум двух циклов леналидомида и двух циклов бортезомиба (по отдельности или в комбинации). Это исследование предоставляет дополнительные доказательства того, что помалидомид не имеет перекрестной резистентности с леналидомидом, и предполагает, что он может принести пользу пациентам, у которых возник рецидив после других новых методов лечения. Эти данные показали, что помалидомид обладает значительной эффективностью при ММ и может безопасно назначаться пациентам с миеломой.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Растет число пациентов с неблагоприятными кариотипическими аномалиями, такими как del17p и t(4;14), что требует новых терапевтических возможностей для улучшения выживаемости без прогрессирования и, в конечном счете, общей выживаемости. Основываясь на недавних исследованиях, мы предположили, что этим пациентам может помочь комбинация помалидомида и дексаметазона. Поэтому мы разработали многоцентровое открытое исследование фазы II помалидомида и дексаметазона у пациентов с прогрессирующей рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой с делецией 17p или транслокацией (4; 14) неблагоприятными кариотипическими аномалиями. Это исследование определит профиль эффективности и токсичности помалидомида и дексаметазона у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами, определяемыми с использованием неблагоприятных кариотипических аномалий, и которые остро нуждаются в новых терапевтических средствах. Это исследование будет проводиться в соответствии с «надлежащей клинической практикой» и всеми применимыми нормативными требованиями, включая, где это применимо, версию Хельсинкской декларации 2008 года.

ПОКАЗАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ У пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ММ, которые прогрессируют, с ММ, характеризующейся делецией 17p или транслокацией (4;14) Неблагоприятные кариотипические аномалии. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Общий дизайн. Это исследование представляет собой многоцентровое открытое одногрупповое исследование фазы 2 помалидомида и дексаметазона у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ММ с делецией 17p и транслокацией (4; 14). Подходящие пациенты должны иметь прогрессирующую, рецидивирующую или рефрактерную ММ, делецию 17p и/или транслокацию (4;14) с использованием метода FISH и измеримое заболевание. Исследования с повышением дозы не проводились, максимальная переносимая доза уже была определена в предыдущих исследованиях с повышением дозы фазы 1-2 и составляла 4 мг/день с 1 по 21 день 28-дневного цикла. Предлагаемая доза дексаметазона считается стандартной. Пациенты будут получать помалидомид и дексаметазон до прогрессирования. Это исследование в конечном итоге улучшит время до прогрессирования заболевания и частоту ответа без дополнительной токсичности по сравнению с другими доступными схемами в этой подгруппе пациентов с миеломой, характеризующейся неблагоприятным прогнозом.

Помалидомид 4 мг/день перорально, с 1 по 21 день цикла 28 дней Дексаметазон 40 мг перорально еженедельно, в дни 1, 8, 15, 22 цикла 28 дней для пациентов в возрасте до 75 лет и 20 мг однократно еженедельно перорально в течение 28-дневного цикла для пациентов в возрасте 75 лет и старше.

До прогрессирования либо рецидива, либо рефрактерного течения.

Потенциально подходящие пациенты, проинформированные о своих правах и способах участия в исследовании, подпишут информированное согласие до прохождения каких-либо процедур, связанных с исследованием. Пациенты будут проходить скрининговые оценки соответствия требованиям протокола в течение 28 дней после рандомизации.

Для всех пациентов, включенных в это исследование, визиты для изучения и серийные измерения безопасности и эффективности будут проводиться ежемесячно в течение первых 12 месяцев, а затем каждые 2 месяца. Ответ опухоли, включая прогрессирующее заболевание, будет оцениваться в соответствии с критериями IMWG. Тяжесть нежелательных явлений будет оцениваться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака версии 3.0. В этом исследовании центральная лаборатория проанализирует тесты электрофореза белков сыворотки и мочи (уровни миеломного [M]-белка), исследования иммунофиксации сыворотки и мочи (CHRU Lille). Цитогенетическая FISH будет проводиться в Нанте для всех пациентов, участвующих в исследовании.

Оценки эффективности будут проводиться ежемесячно (28 дней, обозначенных как день исследования) в течение первых 12 месяцев, а затем каждые 2 месяца, независимо от текущего дня цикла, и могут быть выполнены в течение 3 дней до первого дня цикла. . Исследование основных показателей жизнедеятельности и функционального состояния требуется в день исследования.

1-й день исследования открытого лечения приходится на день, когда пациент начинает лечение помалидомидом-дексаметазоном. Этот режим дается перорально для 2 протестированных терапевтических агентов. общий анализ крови (клеток) будет контролироваться не реже одного раза в 7 дней (еженедельно) в течение первого цикла. Он также будет контролироваться в первый день каждого последующего цикла.

Рекомендуемая сопутствующая терапия. Все лекарства (рецептурные и безрецептурные), виды лечения и терапии, принятые за 28 дней до начала исследования до последней дозы исследуемого препарата, должны быть зарегистрированы в форме истории болезни. Любое лечение или терапия, используемая для лечения Серьезного нежелательного явления, которое произошло в течение 28 дней после прекращения приема исследуемого препарата, также должно быть задокументировано.

Кроме того, всем пациентам будет назначено профилактическое антитромботическое лечение: либо ежедневный аспирин (коммерческая поставка), если у пациента в анамнезе не было случаев тромбоза, либо низкомолекулярный гепарин в соответствии с рекомендациями больницы или предпочтениями врача. Любое профилактическое антитромботическое лечение, если оно не противопоказано в соответствии с больничными рекомендациями или предпочтениями врача, должно регистрироваться. Все пациенты будут контролироваться на наличие признаков и симптомов венозной тромбоэмболии во время лечения помалидомидом.

В ходе исследования допускается использование гемопоэтических факторов роста. Использование бисфосфонатов разрешено на протяжении всего исследования по усмотрению исследователя.

Другие методы лечения, которые считаются необходимыми для благополучия пациента, могут применяться по усмотрению исследователя. Эти методы лечения могут включать антибиотики, анальгетики, антигистаминные препараты или другие лекарства, а также переливания эритроцитов, тромбоцитов или свежезамороженной плазмы, которые назначаются для лечения осложнений, связанных с множественной миеломой или ее терапией.

Запрещенная сопутствующая терапия Одновременное применение сарграмостима, других противоопухолевых препаратов, включая талидомид, или других исследуемых препаратов не допускается, пока субъекты получают исследуемый препарат. Необходимость лучевой терапии считается неудачей лечения. Тем не менее, исключение (то есть пациентам разрешается оставаться в фазе лечения) делается для лучевой терапии в месте патологического перелома для улучшения заживления кости или для лечения боли после перелома, которая не поддается наркотическим анальгетикам из-за патологических переломов костей. сами по себе не соответствуют критерию прогрессирования заболевания. Окончание исследуемого лечения. Пациенты могут продолжать прием исследуемого препарата до тех пор, пока не разовьется прогрессирование (последний прием исследуемого препарата по схеме помалидомид-дексаметазон), после чего они завершат посещение для прекращения лечения, как указано в Таблице 2.

Следовать за. После прекращения лечения помалидомидом-дексаметазоном в связи с прогрессированием заболевания или по любой другой причине пациенты будут обследоваться в течение 28 дней. Серьезные нежелательные явления будут по-прежнему собираться у пациентов в течение первых 28 дней последующего наблюдения. FCBP будет проходить последний тест на беременность через 28 дней после последней дозы исследуемого препарата, если у них регулярные менструальные циклы или их отсутствие; или через 14 и 28 дней после последней дозы, если менструальный цикл нерегулярный. Кроме того, за пациентами, прекратившими прием исследуемого препарата, будут наблюдать в отношении общей выживаемости и последующих схем лечения ММ.

У пациентов, прекративших лечение по другой причине, кроме прогрессирования, ответ будет определяться до прогрессирования или до начала дальнейшей терапии миеломы.

Все пациенты будут иметь данные о выживаемости, введенные в форму отчета о болезни после прогрессирования, наряду с последующим лечением миеломы.

Прерывание и модификация дозы. Прерывание и снижение дозы для режима помалидомид-дексаметазон будет обеспечено.

ЭТАП РАЗРАБОТКИ 2 ПРОДУКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Это исследование фазы 2 с одной группой. Каждый пациент будет получать 28-дневные циклы лечения помалидомидом и дексаметазоном до прогрессирования, либо рецидива, либо рефрактерного состояния.

Помалидомид 4 мг/день перорально, с 1 по 21 день цикла 28 дней Дексаметазон 40 мг перорально еженедельно, в дни 1, 8, 15, 22 цикла 28 дней для пациентов в возрасте до 75 лет и 20 мг один раз еженедельно пероральный путь за 28 дней цикла для пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Адаптация дозы будет предоставлена ​​в рамках протокола