Effekter av pomalidomid och dexametason hos patienter med multipelt myelom med Del 17p eller t (4;14) (IFM2010-02)

BAKGRUND OCH BAKGRUND. Multipelt myelom (MM) är en obotlig sjukdom som kännetecknas av ackumulering av klonala plasmaceller i benmärgen [1]. Medianöverlevnaden för patienter med myelom är cirka 4-5 år och MM är fortfarande en obotlig sjukdom. Trots frontlinjens behandlingsmetoder återfaller sjukdomen så småningom. Medan patienter med återfallande sjukdom kan uppnå svar på efterföljande antimyelomterapier, minskar varaktigheten av svaret med successiva skov tills resistent sjukdom utvecklas. Fram till nyligen var medianöverlevnaden efter återfall efter induktionsbehandling cirka ett år. De senaste godkännandena av amerikanska Food and Drug Administration av bortezomib (2003) och kombinationsterapier lenalidomid plus dexametason (2006) för behandling av tidigare behandlad MM har gett effektiva terapeutiska alternativ som ger patienter med återfall eller refraktär MM möjlighet till en förlängning av total och progressionsfria överlevnadstider [2-4].

Även om introduktionen av nya medel till det autologa transplantationsförfarandet hos patienter yngre än 65 år eller till Melphalan Prednison-regimen hos äldre patienter har signifikant förbättrat svarsfrekvensen och överlevnadstider, är MM en heterogen sjukdom med divergerande resultat som drivs av de biologiska egenskaperna, speciellt cytogenetiska egenskaper [5, 6]. Olika studier har visat att cytogenetiska egenskaper som detekteras genom fluorescerande in situ hybridisering (FISH) var en av de mest kraftfulla prognostiska markörerna i MM, särskilt närvaron av deletion av 17p13 (del17p) [6, 7] och translokation t(4;14) [6, 7] som representerar cirka 20 % till 25 % av patienterna i serien [8]. Del(17p) och t(4;14) kromosomavvikelser är förknippade med dålig progressionsfri överlevnad och kortare total överlevnad hos nydiagnostiserade MM-patienter som behandlats med traditionell kemoterapi … Slutsatsen av nyare studier var att det fortfarande finns ett klart otillfredsställt medicinskt behov för ytterligare nya terapeutiska alternativ för behandling av MM med del17p och t(4;14) och att nya medel bör föreslås tidigare i patientutvecklingen.

Pomalidomid tillhör de immunmodulerande föreningarna där talidomid är moderföreningen och lenalidomid det senast godkända medlet [14]. Det härrör från talidomid och delar ett antal av de fördelaktiga farmakologiska egenskaperna med talidomid. Effekten av talidomid har begränsats av biverkningar, som inkluderar sedering, neuropati, förstoppning och djup ventrombos. Denna toxicitetsprofil verkar dos- och varaktighetsrelaterad, vilket har potentialen för förbättrad styrka och minskad toxicitet. Genom att modifiera talidomidstrukturen genom tillsats av en aminogrupp vid 4-positionen av ftaloylringen, genererades pomalidomid.

… En randomiserad öppen fas 2-studie av 2 modaliteter av pomalidomid plus lågdos dexametason på patienter med multipelt myelom, refraktärt mot både lenalidomid och bortezomib, genomfördes. Denna studie riktade sig till patienter med MM som var symtomatiska och progressiva efter minst två cykler med lenalidomid och två cykler med bortezomib (antingen separat eller i kombination). Denna studie ger ytterligare bevis för att pomalidomid inte har korsresistens med lenalidomid och antyder att det kan ge fördelar för patienter som har fått återfall efter andra nya behandlingar. Dessa data visade att pomalidomid har signifikant effekt vid MM och säkert kan administreras till myelompatienter.

STUDIERINGSBOK. Det finns ett ökande antal patienter med ogynnsamma karyotypa abnormiteter, såsom del17p och t(4;14), som kräver nya terapeutiska alternativ för att förbättra progressionsfri överlevnad och i slutändan total överlevnad. Baserat på nya studier antog vi att dessa patienter kan dra nytta av kombinationen av pomalidomid och dexametason. Vi har därför utformat en multicenter öppen fas II-studie av pomalidomid och dexametason hos patienter med progressivt återfall eller refraktär multipelt myelom med deletion 17p eller translokation (4;14) Adverse Karyotypic Abnormalities. Denna studie kommer att bestämma effektiviteten och toxicitetsprofilen för pomalidomid och dexametason hos patienter med ogynnsamma prognostiska faktorer som fastställts med hjälp av ogynnsamma karyotypa abnormiteter och som är i desperat behov av nya terapier. Denna studie kommer att genomföras i enlighet med "god klinisk sed" och alla tillämpliga regulatoriska krav, inklusive, i tillämpliga fall, 2008 års version av Helsingforsdeklarationen.

STUDIEINDIKATION Hos recidiverande och refraktära MM-patienter, som är progressiva, med MM kännetecknad av Deletion 17p eller translokation (4;14) Skadliga karyotypa abnormiteter STUDIEDESIGN Övergripande design. Denna studie är en multicenter, öppen, enkelarms-, fas 2-studie av pomalidomid och dexametason hos patienter med recidiv eller refraktär MM med deletion 17p och translokation (4;14). Kvalificerade patienter måste ha en progressiv, recidiverande eller refraktär MM, en deletion 17p och/eller translokation (4;14) med användning av FISH-teknik och en mätbar sjukdom. Det finns ingen eskaleringsdosstudie, den maximala tolererade dosen har redan bestämts i tidigare fas 1-2 eskaleringsdosstudier som 4 mg/dag på dag 1 till 21 i en 28 dagars cykel. Den föreslagna dosen av dexametason anses vara standard. Patienterna kommer att få pomalidomid- och dexametasonregimen fram till progress. Denna studie kommer så småningom att förbättra tiden till sjukdomsprogression och svarsfrekvens, utan ytterligare toxicitet, jämfört med andra tillgängliga regimer, i denna undergrupp av patienter med myelom som kännetecknas av en ogynnsam prognos.

Regim Pomalidomid 4 mg/dag, oral administrering, från dag 1 till 21 per 28 dagars cykel Dexametason 40 mg per vecka, oral administrering, på dag 1, 8, 15, 22 per 28 dagars cykel för patienter under 75 år och 20 mg en gång veckovis oral administrering per 28 dagars cykel för patienter i åldern 75 år och äldre.

Tills progression antingen återfall eller refraktär.

Potentiellt kvalificerade patienter och informerade om sina rättigheter och hur man uppnår studien kommer att underteckna informerat samtycke innan de genomgår några studierelaterade procedurer. Patienterna kommer att genomgå screeningbedömningar för protokollberättigande inom 28 dagar efter randomisering.

För alla patienter som deltar i denna studie kommer studiebesök och seriemätningar av säkerhet och effekt att utföras på månadsbasis under de första 12 månaderna och därefter på 2 månaders basis. Tumörrespons, inklusive progressiv sjukdom, kommer att bedömas enligt IMWG-kriterierna. Biverkningarnas svårighetsgrad kommer att graderas enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0. I denna studie kommer ett centralt laboratorium att analysera serum- och urinproteinelektroforestest (myelom [M]-proteinnivåer), serum- och urinimmunfixationsstudier (CHRU Lille). FISH cytogenetic kommer att utföras i Nantes för alla patienter i studien.

Effektbedömningar kommer att ske på månadsbasis (28 dagar, betecknad som studiedag) under de första 12 månaderna och därefter på 2 månaders basis, oavsett aktuell cykeldag, och kan utföras inom 3 dagar till dag ett av cykeln . Studie av vitala tecken och prestationsstatus begärs på studiedagen.

Studiedag 1 av öppen behandling kommer att inträffa den dag då patienten påbörjar behandlingen med pomalidomid-dexametason. Denna kur ges oralt för de två testade terapeutiska medlen. fullständigt blod(cell)antal kommer att övervakas minst var 7:e dag (veckovis) under den första cykeln. Det kommer också att övervakas den första dagen av varje cykel därefter.

Rekommenderad samtidig behandling. Alla mediciner (receptbelagda och receptfria), behandlingar och terapier som tagits från 28 dagar innan studiens början till och med den sista dosen av studieläkemedlet, måste registreras i fallrapportformuläret. Eventuella behandlingar eller terapier som används för att behandla en allvarlig biverkning som inträffar inom 28 dagar efter utsättning av studieläkemedlet måste också dokumenteras.

Dessutom kommer alla patienter att ges profylaktisk antitrombotisk behandling, antingen acetylsalicylsyra dagligen (kommersiell leverans) om patienten inte har någon tidigare historia av tromboshändelser eller lågmolekylärt heparin enligt sjukhusets riktlinjer eller läkares preferenser. All profylaktisk antitrombotisk behandling såvida inte kontraindicerad enligt sjukhusets riktlinjer eller läkares preferenser måste registreras. Alla patienter kommer att övervakas med avseende på tecken och symtom på venös tromboembolism medan de tar Pomalidomid.

Användning av hematopoetiska tillväxtfaktorer är tillåten under studien. Användning av bisfosfonater är tillåten under hela studien enligt utredarens gottfinnande.

Andra terapier som anses nödvändiga för patientens välbefinnande kan administreras efter utredarens gottfinnande. Dessa behandlingar kan inkludera antibiotika, smärtstillande medel, antihistaminer eller andra mediciner och transfusioner av röda blodkroppar, blodplättar eller färskfryst plasma som ges för att hjälpa till vid hanteringen av komplikationer i samband med multipelt myelom eller dess behandling.

Förbjuden samtidig behandling Samtidig användning av sargramostim, andra anticancerterapier, inklusive talidomid, eller andra prövningsmedel är inte tillåten medan försökspersonerna får studieläkemedlet i studien. Behovet av strålbehandling anses vara ett behandlingsmisslyckande. Ett undantag (det vill säga patienter som får stanna kvar i studiens behandlingsfas) görs för strålbehandling till ett patologiskt frakturställe för att förbättra benläkning eller för att behandla smärta efter fraktur som är motståndskraftig mot narkotiska analgetika på grund av patologiska benfrakturer uppfyller inte i sig ett kriterium för sjukdomsprogression Slut på studiebehandling. Patienter kan fortsätta studiebehandlingen tills Progression utvecklas (sista studieläkemedelsintag av pomalidomid-dexametasonregim) vid vilken tidpunkt de kommer att slutföra ett behandlingsavbrottsbesök enligt tabell 2.

Uppföljning. Vid utsättning av pomalidomid-dexametasonstudiebehandling på grund av progression eller någon annan anledning kommer patienterna att utvärderas i 28 dagar. Allvarliga biverkningar kommer att fortsätta att samlas in på patienter under de första 28 dagarna i uppföljningen. FCBP kommer att ha ett sista graviditetstest 28 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet om de har regelbundna eller inga menstruationscykler; eller 14 och 28 dagar efter den sista dosen om menstruationscyklerna är oregelbundna. Dessutom kommer patienter som avbryts från studiebehandling att följas för total överlevnad och efterföljande MM-behandlingsregimer.

Patienter som avbryter behandlingen av andra skäl än Progression kommer att få svar bestämt fram till Progression eller tills start av ytterligare myelombehandling.

Alla patienter kommer att få överlevnadsdata inmatade i fallrapportformuläret efter progression, tillsammans med efterföljande myelombehandlingar.

Dosavbrott och modifiering. Dosavbrott och minskning av pomalidomid-dexametason-regimen kommer att tillhandahållas.

UTVECKLINGSFAS 2 STUDIEPRODUKTER Detta är en enarmsfas 2-studie. Varje patient kommer att få 28 dagars cykler av pomalidomid- och dexametasonbehandling tills progression, antingen återfall eller refraktär.

Pomalidomid 4 mg/dag, oral administrering, från dag 1 till 21 per 28 dagars cykel Dexametason 40 mg per vecka, oral administrering, på dag 1, 8, 15, 22 per 28 dagars cykel för patienter under 75 år och 20 mg en gång i veckan oral administrering per 28 dagars cykel för patienter i åldern 75 år och äldre.

Dosanpassning kommer att tillhandahållas inom protokollet