A pomalidomid és a dexametazon hatásai myeloma multiplexben szenvedő betegeknél Del 17p vagy t (4;14) (IFM2010-02)

HÁTTÉR ÉS INDOKOLÁS. A myeloma multiplex (MM) egy gyógyíthatatlan betegség, amelyet a klonális plazmasejtek csontvelőben történő felhalmozódása jellemez [1]. A myelomában szenvedő betegek átlagos teljes túlélése körülbelül 4-5 év, és az MM továbbra is gyógyíthatatlan betegség. A frontvonalbeli kezelés ellenére a betegség végül kiújul. Míg a kiújult betegségben szenvedő betegek reagálhatnak a későbbi antimyeloma-terápiákra, a válasz időtartama csökken az egymást követő relapszusokkal, amíg rezisztens betegség nem alakul ki. Egészen a közelmúltig az indukciós terápia utáni relapszus utáni átlagos túlélés körülbelül egy év volt. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságának a közelmúltban jóváhagyott bortezomib (2003) és kombinált lenalidomid + dexametazon (2006) terápiája a korábban kezelt MM kezelésére olyan hatékony terápiás lehetőségeket biztosított, amelyek a relapszusban vagy refrakter MM-ben szenvedő betegek számára lehetőséget nyújtanak a teljes és a kezelési idő meghosszabbítására. progressziómentes túlélési idők [2-4].

Bár az új szerek bevezetése az autológ transzplantációs eljárásba 65 évnél fiatalabb betegeknél vagy a Melphalan Prednisone adagolási rendbe idős betegeknél jelentősen javította a válaszarányt és a túlélési időt, az MM heterogén betegség, amelynek biológiai jellemzői eltérő kimenetelűek. különösen a citogenetikai jellemzők [5, 6]. Különféle tanulmányok kimutatták, hogy a fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) kimutatott citogenetikai jellemzők az egyik legerősebb prognosztikai marker az MM-ben, különösen a 17p13 (del17p) deléció jelenléte [6, 7] és a transzlokáció t(4;14). [6, 7], amely a betegek körülbelül 20-25%-át jelenti a sorozatban [8]. A del(17p) és t(4;14) kromoszóma-rendellenességek rossz progressziómentes túléléssel és rövidebb teljes túléléssel járnak az újonnan diagnosztizált, hagyományos kemoterápiával kezelt MM-betegeknél… A közelmúltban végzett vizsgálatok arra a következtetésre jutottak, hogy továbbra is fennáll az egyértelmű kielégítetlen orvosi szükséglet további új terápiás lehetőségeket az MM kezelésére del17p-vel és t(4;14)-vel, és hogy új szereket kell javasolni a betegfejlődés korai szakaszában.

A pomalidomid az immunmodulátor vegyületek közé tartozik, amelyek közül a talidomid a kiindulási vegyület, a lenalidomid pedig a legutóbb jóváhagyott szer [14]. Talidomidból származik, és számos előnyös farmakológiai tulajdonsággal rendelkezik, mint a talidomid. A talidomid hatékonyságát a mellékhatások korlátozzák, köztük a szedáció, a neuropátia, a székrekedés és a mélyvénás trombózis. Ez a toxicitási profil dózis- és időtartamfüggőnek tűnik, ami javítja a hatékonyságot és csökkenti a toxicitást. A talidomid szerkezetének módosításával egy aminocsoport hozzáadásával a ftaloilgyűrű 4-es pozíciójában pomalidomid keletkezett.

… Egy 2. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek a pomalidomid és az alacsony dózisú dexametazon 2 modalitásán myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik rezisztensek lenalidomidra és bortezomibra egyaránt. Ez a vizsgálat olyan MM-ben szenvedő betegeknek szólt, akik tünetmentesek és progresszívek voltak legalább két lenalidomid és két bortezomib ciklus után (külön vagy kombinációban). Ez a tanulmány további bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a pomalidomidnak nincs keresztrezisztenciája a lenalidomiddal, és azt sugallja, hogy előnyös lehet azon betegek számára, akiknél más új terápiák után kiújultak. Ezek az adatok azt mutatták, hogy a pomalidomid jelentős hatékonysággal rendelkezik MM-ben, és biztonságosan adható mielómás betegeknek.

TANULMÁNY INDOKOLÁSA. Egyre több a káros kariotípusos rendellenességben szenvedő beteg, mint például a del17p és a t(4;14), amely új terápiás lehetőségeket igényel a progressziómentes túlélés és végső soron a teljes túlélés javítása érdekében. A közelmúltban végzett vizsgálatok alapján azt feltételeztük, hogy ezeknek a betegeknek előnyös lehet a pomalidomid és a dexametazon kombinációja. Ezért kidolgoztunk egy multicentrikus nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálatot pomalidomiddal és dexametazonnal 17p delécióval vagy transzlokációval (4;14) szenvedő, progresszív relapszusos vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. Ez a vizsgálat meghatározza a pomalidomid és a dexametazon hatékonysági és toxicitási profilját olyan betegeknél, akiknél kedvezőtlen prognosztikai faktorok állnak fenn, a káros kariotípusos eltérések alapján meghatározva, és akiknek égető szükségük van új terápiákra. Ezt a vizsgálatot a „jó klinikai gyakorlat” és az összes vonatkozó szabályozási követelmény, beleértve adott esetben a Helsinki Nyilatkozat 2008. évi változatát is, összhangban kell elvégezni.

VIZSGÁLATI JAVALLAT Relapszusos és refrakter MM-es betegekben, akik progresszívek, deléció 17p vagy transzlokáció (4;14) jellemezte MM-t. Ez a vizsgálat egy többközpontú, nyílt, egykarú, 2. fázisú vizsgálat pomalidomiddal és dexametazonnal 17p delécióval és transzlokációval rendelkező, relapszusos vagy refrakter MM-es betegeken (4;14). A jogosult betegeknek progresszív, relapszusos vagy refrakter MM-ben, 17p-delécióban és/vagy FISH-technikát alkalmazó transzlokációban (4;14) és mérhető betegségben kell rendelkezniük. Eszkalációs dózisvizsgálat nincs, a Maximális tolerált dózist már a korábbi, 1-2. fázisú emelési dózisvizsgálatokban meghatározták 4 mg/nap a 28 napos ciklus 1-21. napján. A dexametazon javasolt dózisa standardnak tekinthető. A betegek pomalidomid és dexametazon kezelést kapnak a progresszióig. Ez a vizsgálat végső soron javítja a betegség progressziójáig eltelt időt és a válaszadási arányt anélkül, hogy további toxicitást okozna, összehasonlítva más rendelkezésre álló kezelési rendekkel, a kedvezőtlen prognózissal jellemezhető mielómás betegek ezen alcsoportjában.

Pomalidomid 4 mg/nap, orális adagolási rend, 1-21. naptól 28 napos ciklusonként 40 mg dexametazon hetente, orális, 1., 8., 15., 22. napon, 28 napos ciklusonként 75 évesnél fiatalabb betegek számára, és 20 mg egyszer heti orális adagolás 28 napos ciklusonként 75 éves és idősebb betegek számára.

A progresszióig vagy visszaesik, vagy refrakter.

A potenciálisan jogosult betegek, akik tájékozottak jogaikról és a vizsgálat elvégzésének módjáról, tájékozott beleegyező nyilatkozatot írnak alá, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljáráson részt vesznek. A betegeket a véletlen besorolást követő 28 napon belül szűrésnek vetik alá a protokoll alkalmasságát illetően.

Az ebbe a vizsgálatba bevont összes beteg esetében az első 12 hónapban havi rendszerességgel, majd ezt követően 2 hónaponként vizsgálati látogatásokat, valamint a biztonságosság és a hatékonyság sorozatos mérését végezzük. A tumorválaszt, beleértve a progresszív betegséget is, az IMWG kritériumai szerint kell értékelni. A nemkívánatos események súlyosságát a Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumai 3.0 verziója szerint osztályozzák. Ebben a vizsgálatban egy központi laboratórium elemzi a szérum- és vizeletfehérje-elektroforézis teszteket (mieloma [M]-protein szintje), a szérum és a vizelet immunfixációs vizsgálatait (CHRU Lille). A FISH citogenetikai vizsgálatot Nantes-ban végezzük a vizsgálatban részt vevő összes betegnél.

A hatásosság értékelésére havonta kerül sor (28 nap, vizsgálati napnak jelölve) az első 12 hónapban, majd ezt követően 2 hónaponként, függetlenül a ciklus aktuális napjától, és a ciklus első napjától számított 3 napon belül elvégezhető. . Az életjelek és a teljesítmény állapotának vizsgálatát a Tanulmányi Napon kérik.

Az Open-Label kezelés 1. vizsgálati napja azon a napon lesz, amikor a beteg elkezdi a pomalidomid-dexametazon kezelést. Ezt a sémát orálisan adják be a két vizsgált terápiás szer esetében. a teljes vérszámot (sejt) legalább 7 naponta (hetente) ellenőrizni kell az első ciklusban. Ezt követően minden ciklus első napján is ellenőrizni fogják.

Javasolt egyidejű terápia. Minden gyógyszert (vényköteles és nem vényköteles), kezelést és terápiát, amelyet a vizsgálat megkezdése előtt 28 naptól a vizsgált gyógyszer utolsó adagjáig vettek, fel kell jegyezni az esetjelentés űrlapon. A vizsgálati gyógyszer abbahagyását követő 28 napon belül bekövetkező súlyos nemkívánatos események kezelésére alkalmazott kezeléseket vagy terápiákat is dokumentálni kell.

Ezen túlmenően minden beteg profilaktikus antitrombotikus kezelésben részesül, akár napi aszpirint (kereskedelmi forgalomban kapható), ha a betegnek nem volt korábban trombózisa vagy alacsony molekulatömegű heparin a kórházi irányelvek vagy az orvos preferenciája szerint. Minden profilaktikus antitrombotikus kezelést fel kell jegyezni, kivéve, ha a kórházi irányelvek vagy az orvos preferenciája szerint ellenjavallt. A Pomalidomide Teva-kezelés alatt minden beteget ellenőrizni fognak a vénás thromboembolia jelei és tünetei tekintetében.

A vizsgálat során hematopoietikus növekedési faktorok alkalmazása megengedett. A vizsgálat során a biszfoszfonátok használata a vizsgáló döntése alapján megengedett.

A beteg jólétéhez szükségesnek tartott egyéb terápiák is adhatók a vizsgáló belátása szerint. Ezek a terápiák magukban foglalhatnak antibiotikumokat, fájdalomcsillapítókat, antihisztaminokat vagy más gyógyszereket, valamint vörösvértestek, vérlemezkék vagy frissen fagyasztott plazma transzfúzióját, amelyet a mielóma multiplexhez vagy annak terápiájához kapcsolódó szövődmények kezelésének elősegítésére adnak.

Tiltott egyidejű terápia A sargramostim, más rákellenes terápiák, köztük a talidomid, vagy más vizsgálati szerek egyidejű alkalmazása nem megengedett, amíg az alanyok a vizsgálatban szereplő vizsgálati gyógyszert kapják. A sugárterápia szükségességét kezelési kudarcnak tekintik. Kivételt képeznek azonban (azaz a betegek a vizsgálat kezelési szakaszában maradhatnak) a kóros törés helyén végzett sugárkezelés a csontgyógyulás fokozása vagy a törés utáni fájdalom kezelésére, amely a kóros csonttörések miatt ellenáll a kábító fájdalomcsillapítóknak. önmagukban nem felelnek meg a betegség progressziójának kritériumának. A vizsgálat vége. A betegek addig folytathatják a vizsgálati kezelést, amíg a progresszió ki nem alakul (a pomalidomid-dexametazon kezelési rend utolsó vizsgálati gyógyszeres bevétele), amikor is a 2. táblázatban leírtak szerint befejezik a kezelés abbahagyására irányuló látogatást.

Nyomon követés. A pomalidomid-dexametazon vizsgálati kezelés leállítása esetén progresszió vagy bármely más ok miatt a betegeket 28 napon át vizsgálják. A súlyos nemkívánatos eseményeket továbbra is gyűjtik a betegekről az első 28 napban a nyomon követés során. Az FCBP utolsó terhességi tesztje 28 nappal a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után, ha rendszeres vagy nincs menstruációs ciklusa; vagy 14 és 28 nappal az utolsó adag után, ha a menstruációs ciklus szabálytalan. Ezen túlmenően, a vizsgálati kezelést abbahagyott betegek teljes túlélése és az azt követő MM kezelési rendek alapján követni fogják.

Azoknál a betegeknél, akik nem a progresszió miatt hagyják abba a kezelést, a reakciót a progresszióig vagy a további myeloma-terápia megkezdéséig határozzák meg.

A progressziót követően minden beteg túlélési adatait beírják az esetjelentési űrlapba, valamint a későbbi myeloma-kezeléseket.

Az adagolás megszakítása és módosítása. A pomalidomid-dexametazon adagolás megszakítása és adagcsökkentése biztosított.

FEJLESZTÉSI FÁZIS 2. VIZSGÁLATI TERMÉKEK Ez egy egykarú, 2. fázisú vizsgálat. Minden beteg 28 napos pomalidomid és dexametazon kezelést kap a progresszióig, amely akár visszaesik, akár refrakter.

Pomalidomid 4 mg/nap, szájon át, az 1. naptól a 21. napig 28 napos ciklusonként 40 mg dexametazon hetente, szájon át, az 1., 8., 15., 22. napon 28 napos ciklusonként 75 évesnél fiatalabb betegek számára, és 20 mg hetente egyszer orális adagolás 28 napos ciklusonként 75 éves és idősebb betegeknél.

A dózis adaptálása a protokollon belül történik